ALVESCO - Caract farmacológicas

A ciclesonida (epímero-R puro) pertence a uma nova classe de glicocorticoides inalatórios não-halogenados com ativação em território pulmonar.
O fármaco é dissolvido em uma solução não-halogenada e liberada via um inalador pressurizado, resultando em um aerossol extrafino. Alvesco® possui uma alta (~ 50%) fração de partícula inalável < 4,7 mm, com a fração principal variando entre 1,1 - 2,1mm, e, portanto, promove uma melhoria no alcance do fármaco aos pulmões com menor depósito na orofaringe do que as formulações em suspensão de outros corticosteroides inalatórios.
Propriedades farmacodinâmicas
A ciclesonida demonstra baixa afinidade de ligação com o receptor de glicocorticoide. Uma vez inalada, a ciclesonida é enzimaticamente convertida nos pulmões para o seu principal metabólito (C21-des-metilpropionil-ciclesonida ou simplesmente des-ciclesonida)), que possui uma forte atividade anti-inflamatória e é considerado o metabólito ativo.
Em três estudos clínicos, a ciclesonida tem demonstrado redução da resposta das vias respiratórias ao monofosfato de adenosina em pacientes hiperresponsivos. Em outro estudo, o pré-tratamento com ciclesonida durante 7 dias, atenuou significantemente as reações imediata e tardia seguidas aos testes com alérgenos inalatórios. O tratamento com ciclesonida inalatória também demonstrou atenuação no aumento das células inflamatórias (eosinófilos totais) e mediadores da inflamação no escarro induzido.
Com a finalidade de se avaliar a segurança da ciclesonida inalatória, um estudo controlado comparou a área sob a curva do cortisol plasmático de 24 horas em 26 pacientes adultos asmáticos em 7 dias de tratamento. Comparado ao placebo, o tratamento com ciclesonida 320, 640 e 1280 mcg/dia não reduziu, de forma estatisticamente significativa, as médias de cortisol plasmático de 24 horas (AUC(0-24)/24 horas) e tampouco foi observado efeito dose-dependente.
Em um estudo envolvendo 164 pacientes adultos asmáticos do sexo masculino e feminino, foi administrada ciclesonida em doses de 320 ou 640 mcg/dia, durante 12 semanas. Após estimulação com 1 e 250 mcg de cosintropina, não foram observadas mudanças significativas nos níveis do cortisol plasmático versus placebo.
Estudos duplo-cegos controlados com placebo, de 12 semanas de duração, em adultos e crianças, demonstraram que o tratamento com ciclesonida resultou em melhora da função pulmonar, avaliada por VEF1 e pico do fluxo expiratório, melhor controle dos sintomas da asma e diminuição da necessidade de beta-2 agonista inalatório.
Propriedades farmacocinéticas
A ciclesonida está presente no propelente HFA-134a e etanol como uma solução aerossol, demonstrando uma relação linear entre diferentes doses, força do jato e exposição sistêmica.
- Absorção: estudos com a administração oral e intravenosa da ciclesonida, marcada radioativamente, demonstraram uma absorção oral incompleta (24.5%). A biodisponibilidade oral tanto da ciclesonida quanto do metabólito ativo é irrelevante ( < 0.5% para ciclesonida, < 1% para o metabólito).
Com base em um estudo com gama-cintilografia, a deposição pulmonar em sujeitos saudáveis é de 52%. De acordo com este resultado, a biodisponibilidade sistêmica do metabólito ativo é maior que 50% usando a ciclesonida com o inalador dosimetrado. Como a biodisponibilidade oral para o metabólito ativo é menor que 1%, a parte ingerida da ciclesonida inalada não contribui para a absorção sistêmica.
- Distribuição: após administração intravenosa em indivíduos sadios, a fase inicial de distribuição para ciclesonida foi rápida e consistente com sua alta lipofilia. O volume médio de distribuição é de 2.9 l/kg. O clearance sérico total da ciclesonida é alto (média de 2.0 l/h/kg), indicando uma alta metabolização hepática. A porcentagem de ligação de ciclesonida às proteínas plasmáticas é de 99% e do metabólito ativo, de 98-99%, indicando uma ligação quase completa da ciclesonida circulante/metabólito ativo às proteínas plasmáticas. Somente a fração livre de um fármaco na circulação sistêmica está disponível para um efeito farmacodinâmico adicional, o que explica o baixo potencial da ciclesonida para supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
Estudos de distribuição quantitativa tecidual em ratos demonstraram uma notável afinidade de ciclesonida marcada radioativamente ao pulmão. Maior parte dessa radioatividade pode ser atribuída ao metabólito biologicamente ativo e ao seu éster lipofílico de ácido graxo conjugado.
- Metabolismo: a ciclesonida é primariamente hidrolisada em seu metabólito biologicamente ativo pelas enzimas esterases nos pulmões. A investigação da enzimologia do metabolismo adicional pelos microssomas do fígado humano demonstrou que este composto é metabolizado principalmente em metabólitos inativos hidroxilados pela catálise no CYP3A4. Além disso, foi detectado o éster lipofílico de ácido graxo conjugado reversível do metabólito ativo no pulmão.
- Excreção: ciclesonida é predominantemente excretada nas fezes (67%) após administração oral e intravenosa, indicando que a excreção biliar é a maior via de eliminação.
- Características farmacocinéticas em pacientes:
• Pacientes asmáticos: A ciclesonida não demonstrou alterações farmacocinéticas em pacientes com asma leve, quando comparada a indivíduos sadios.
• Pacientes idosos: De acordo com as características farmacocinéticas do produto, a idade não tem impacto sobre a exposição sistêmica do metabólito ativo.
• Insuficiência renal ou hepática: A redução da função hepática pode afetar a eliminação de corticosteroides. Em um estudo incluindo pacientes com insuficiência hepática sofrendo de cirrose hepática, foi observada uma maior exposição sistêmica ao metabólito ativo.
Em virtude da ausência de eliminação renal do metabólito ativo, não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal.
• Crianças: Em dois estudos de segurança e eficácia conduzidos em pacientes asmáticos de 4 a 11 anos de idade, foram obtidas 53 amostras de soro para análises farmacocinéticas. Os parâmetros farmacocinéticos do metabólito ativo (M1; des-ciclesonida) foram similares entre crianças e adultos.
Dados pré-clínicos de segurança
O propelente HFA-134a (Norflurano) demonstrou não ter efeito tóxico sob elevadas concentrações de vapor. As concentrações testadas em uma ampla variedade de espécies animais expostos por um período de 2 anos, foram bastante superiores àquelas experimentadas pelos pacientes.
Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais, os glicocorticosteroides têm demonstrado induzir à malformações (fenda palatina, malformações ósseas). Entretanto, estes resultados em animais não parecem ser relevantes para as doses recomendadas para seres humanos.
Os dados pré-clínicos com ciclesonida não revelam risco especial para seres humanos, com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico.