Índice Remédio CHAMPIX

Apresentações
Kit Início de Tratamento: Champix® embalagens contendo 11 comprimidos revestidos de 0,5 mg e 42 comprimidos revestidos de 1 mg.
Kit Manutenção de Tratamento: Champix® embalagens contendo 112 comprimidos revestidos de 1 mg.
Kit Tratamento de Reforço: Champix® embalagens contendo 168 comprimidos revestidos de 1 mg.
Kit Tratamento Completo: Champix® embalagens contendo 11 comprimidos revestidos de 0,5 mg e 154 comprimidos revestidos de 1 mg.
USO ADULTO
Composição
Cada comprimido revestido de Champix® 0,5 mg contém tartarato de vareniclina equivalente a 0,5 mg de vareniclina base.
Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, Opadry® branco (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol) e Opadry® transparente (hipromelose e triacetina).
Cada comprimido revestido de Champix® 1,0 mg contém tartarato de vareniclina equivalente a 1,0 mg de vareniclina base.
Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, Opadry® azul (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, corante azul FD&C n° 2) e Opadry® transparente (hipromelose e triacetina).
Indicações
Champix® (tartarato de vareniclina) é indicado como adjuvante na interrupção do tabagismo.
As terapias antitabagistas têm mais probabilidade de ter sucesso em pacientes que estejam motivados a parar de fumar e que recebam aconselhamento e suporte adicionais.
Resultados de eficácia
A eficácia da vareniclina na interrupção do tabagismo foi demonstrada em 3 estudos clínicos pré-comercialização envolvendo fumantes crônicos de cigarros (≥10 cigarros/dia). Um total de 2.619 fumantes receberam vareniclina 1 mg duas vezes ao dia (titulado durante a primeira semana), 669 pacientes receberam bupropiona 150 mg duas vezes ao dia (também por titulação) e 684 pacientes receberam placebo.
Estudos clínicos comparativos
Dois estudos clínicos duplo-cegos idênticos compararam prospectivamente a eficácia de vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia), de bupropiona de liberação prolongada (150 mg, duas vezes ao dia) e de placebo na interrupção do tabagismo. Nestas 52 semanas de duração dos estudos, os pacientes receberam tratamento por 12 semanas, seguido por uma fase de não-tratamento de 40 semanas.
Em todos os estudos, foram proporcionados aos pacientes, livros educacionais sobre a interrupção do tabagismo e receberam até 10 minutos de aconselhamento para interromper o tabagismo a cada visita semanal de tratamento, de acordo com a Agency for Healthcare Research and Quality guideline. Os pacientes devem fixar uma data para parar de fumar (data limite para parar) com início da dose 1 semana antes desta data.
O endpoint primário dos dois estudos foi a taxa de renúncia contínua em 4 semanas (4W-CQR) confirmada pela medida do monóxido de carbono (CO) da semana 9 até a semana 12. O endpoint primário para vareniclina demonstrou superioridade estatística sobre a bupropiona e o placebo.
Após 40 semanas da fase de não-tratamento, os endpoints secundários principais para ambos os estudos foram a Taxa de Abstinência Contínua (AC) na Semana 52. A Taxa de Abstinência Contínua foi definida como a proporção de todos os pacientes tratados que não fumaram (nem mesmo uma tragada de cigarro) da Semana 9 até a Semana 52 e não apresentaram uma medida de monóxido de carbono exalado > 10 ppm. A Taxa de Renúncia Contínua em 4 semanas (semana 9 a 12) e Taxa de Abstinência Contínua (semana 9 a 52) dos estudos 1 e 2 estão incluídas na tabela a seguir:

Análise dos subgrupos: Idade, Sexo e Raça
Foram conduzidas análises de subgrupos entre indivíduos que tinham recebido vareniclina 1 mg duas vezes ao dia, em estudos de 12 semanas placebo-controlados (n=1750). Esta população era composta de proporções similares de homens (53,5%) e mulheres (46,5%) e de indivíduos < 45 anos (55,0%) e ≥45 anos de idade (45,0%). A maioria dos indivíduos nos estudos era da raça branca (81,1%), o restante era da raça negra (11,2%) ou amarela mais outros grupos (7,7%).
Foi demonstrado em todos os subgrupos um índice mais alto de cessação de tabagismo no final do tratamento em indivíduos que receberam vareniclina do que em indivíduos que receberam placebo. O efeito do tratamento com a vareniclina comparado com o placebo, medido por razões de chance (e associado a intervalos de confiança de 95%) foi de 3,69 (2,73; 5,00) para homens e 4,74 (3,36; 6,67) para mulheres; 3,58 (2,63; 4,86) para indivíduos < 45 anos e 4,67 (3,40; 6,66) para indivíduos ≥45 anos de idade. Nas análises por raça, o pequeno número de indivíduos que não são da raça branca limita a possibilidade de se estimar de forma precisa o efeito do tratamento nessas subpopulações; os efeitos do tratamento foram de 4,57 (3,55; 5,87) para indivíduos da raça branca, 1,72 (0,84, 3,50) para indivíduos da raça negra e 4,08 (1,76; 9,50) para subgrupos da raça amarela e outros.
Para abstinência contínua por período prolongado até a semana 52, o efeito do tratamento de vareniclina comparado com o placebo foi de 2,73 (1,86; 4,01) para homens e 3,87 (2,45; 6,12) para mulheres; 3,43 (2,25; 5,23) para indivíduos < 45 anos e 2,83 (1,88; 4,25) para indivíduos ≥45 anos de idade. Nas análises por raça, os efeitos do tratamento foram 3,15 (2,30; 4,32) para indivíduos da raça branca, 2,56 (0,86; 7,63) para indivíduos da raça negra e 4,15 (1,27; 13,6) para subgrupos da raça amarela e outros.
Pacientes que relataram efeitos de desejo intenso, síndrome de abstinência e de reforço do tabagismo
Tanto no Estudo 1 como no Estudo 2, avaliações dos Resultados Relatados de Pacientes demonstraram que o desejo intenso e a síndrome de abstinência foram significativamente reduzidos em pacientes randomizados para vareniclina em comparação ao placebo. A vareniclina também reduziu significativamente os efeitos de reforço do tabagismo que podem perpetuar o comportamento tabagista em pacientes que fumam durante o tratamento em comparação ao placebo. O efeito da vareniclina sobre o desejo intenso de fumar, a síndrome de abstinência e o efeito de reforço do tabagismo não foram avaliados durante a fase de acompanhamento de não-tratamento a longo prazo.
Estudo de manutenção da abstinência
O terceiro estudo avaliou o benefício de uma terapia adicional de 12 semanas com a vareniclina sobre a manutenção da abstinência. Os pacientes deste estudo (n=1.927) receberam vareniclina 1 mg, duas vezes ao dia durante 12 semanas. Os pacientes que pararam de fumar na Semana 12 foram então randomizados para receber ou vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) ou placebo por um período adicional de 12 semanas para uma duração total do estudo de 52 semanas.
O endpoint primário do estudo foi a Taxa de Abstinência Contínua confirmada por CO da Semana 13 até a Semana 24 na fase de tratamento duplo-cego. O endpoint secundário principal foi a Taxa de Abstinência Contínua para a Semana 13 até a Semana 52.
Este estudo demonstrou o benefício de um tratamento adicional de 12 semanas com vareniclina 1 mg, duas vezes ao dia, para manutenção da interrupção do tabagismo em comparação ao placebo. As chances de manutenção da abstinência na Semana 24, após um período de tratamento adicional de 12 semanas com vareniclina, foram de 2,47 vezes às do placebo (p < 0,0001). A superioridade ao placebo para Abstinência Contínua foi mantida até a Semana 52 (Odds Ratio = 1,35, p = 0,0126).
Os principais resultados encontram-se resumidos na tabela a seguir:

Estudo em pacientes com doença cardiovascular
A vareniclina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado com 703 pacientes com doença cardiovascular documentada, estável (outras, ou em complemento à hipertensão) que tinham sido diagnosticadas por mais de 2 meses. Pacientes com idade entre 35 e 75 anos foram randomizados com 1 mg de vareniclina duas vezes ao dia ou placebo para um tratamento de 12 semanas e então foram monitorados por 40 semanas pós-tratamento. Pacientes tratados com vareniclina tiveram uma taxa superior de abstinência confirmada de CO de 9 a 12 semanas (47,3%) comparados com pacientes tratados com placebo (14,3%) (odds ratio 6,05; 95% IC 4,13; 8,86; p < 0,0001) e a partir de 9 a 52 semanas (19,8%) comparado com pacientes tratados com placebo (7,4%) (odds ratio 3,19; 95% IC 1,97; 5,18; p < 0,0001). Mortes e eventos cardiovasculares graves que ocorrem ao longo das 52 semanas do estudo (emergente e não-emergente do tratamento) foram julgados por um comitê cego, independente. Os seguintes eventos julgados emergentes do tratamento ocorreram com uma frequência ³ 1% em ambos os grupos de tratamento: infarto do miocárdio (1,1% vs 0,3% para a vareniclina e placebo, respectivamente) e hospitalização por angina pectoris (0,6% vs 1,1%). Durante o período de acompanhamento de não-tratamento até 52 semanas, eventos julgados com uma frequência ≥1% incluíram a necessidade de revascularização coronária (2,0% vs 0,6%), hospitalização por angina pectoris (1,7% vs 1,1%) e novo diagnóstico de doença periférica vascular ou a admissão para um procedimento de doença periférica vascular (1,4% vs 0,6%). Alguns dos pacientes que necessitavam de revascularização coronária foram submetidos ao procedimento como parte da condução do infarto do miocárdio não fatal e hospitalização por angina. Morte cardiovascular ocorreu em 0,3% dos pacientes no braço de vareniclina e 0,6% dos pacientes no braço de placebo, ao longo do estudo de 52 semanas.
Os principais resultados encontram-se resumidos na tabela a seguir:

Estudo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica
A vareniclina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado com 499 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica leve a moderada com pós broncodilatador FEV1/FVC < 70% e FEV1 ≥50% do valor normal declarado. Pacientes com idade ≥35 anos foram randomizados com 1 mg de vareniclina duas vezes ao dia ou placebo para um tratamento de 12 semanas e então foram monitorados por 40 semanas pós-tratamento. Pacientes tratados com vareniclina tiveram uma taxa superior de abstinência confirmada de CO de 9 a 12 semanas (42,3%) comparados com pacientes tratados com placebo (8,8%) (odds ratio 8,40; 95% IC 4,99; 14,14; p < 0,0001) e a partir de 9 a 52 semanas (18,6%) comparado com pacientes tratados com placebo (5,6%) (odds ratio 4,04; 95% IC 2,13; 7,67; p < 0,0001). Eventos adversos nesse estudo foram quantitativa e qualitativamente similares àqueles observados em estudos pré-comercialização.
Os principais resultados encontram-se resumidos na tabela a seguir:
Caract farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
A vareniclina, desenvolvida especificamente para a interrupção do tabagismo, liga-se com alta afinidade e seletividade aos receptores acetilcolínicos nicotínicos neuronais a4b2, onde age como um agonista parcial - um composto que tem atividades tanto agonistas com eficiência intrínseca menor que a nicotina e antagonistas na presença de nicotina.
Estudos in vitro de eletrofisiologia e estudos neuroquímicos in vivo demonstraram que a vareniclina se liga aos receptores acetilcolínicos nicotínicos neuronais a4b2 e estimula a atividade mediada pelo receptor, porém em nível significativamente menor do que a nicotina. A nicotina compete pelo mesmo sítio de ligação humano a4b2 nAChR pelo qual a vareniclina tem maior afinidade. Por isso, a vareniclina pode bloquear de forma eficaz a capacidade da nicotina de ativar totalmente o receptor a4b2 e o sistema mesolímbico da dopamina, que se acredita ser o mecanismo neuronal subjacente de reforço e recompensa experimentado após fumar. A vareniclina é altamente seletiva e se liga mais potentemente ao subtipo de receptor a4b2 (Ki=0,15 nM) do que a outros receptores nicotínicos comuns (a3b4 Ki=84 nM, a7 Ki=620 nM, a1bcd Ki=3.400 nM), ou a receptores e transportadores não-nicotínicos (Ki > 1 mcM, exceto para receptor 5-HT3: Ki=350 nM). A vareniclina também se liga com afinidade moderada (Ki=350 nM) ao receptor 5-HT3.
Acredita-se que a eficácia da vareniclina na interrupção do tabagismo é resultado da atividade agonista parcial da vareniclina no receptor nicotínico a4b2 onde sua ligação produz um efeito suficiente para aliviar os sintomas de desejo intenso e síndrome de abstinência (atividade agonista), ao mesmo tempo em que resulta em redução dos efeitos de recompensa e reforço do tabagismo ao evitar a ligação da nicotina aos receptores a4b2 (atividade antagonista).
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
As concentrações plasmáticas máximas da vareniclina ocorrem tipicamente dentro de 3-4 horas após a administração oral. Após a administração de doses múltiplas orais a voluntários sadios, foram atingidas condições de estado de equilíbrio dentro de 4 dias. A absorção é quase completa após administração oral e a disponibilidade sistêmica é alta. A biodisponibilidade oral da vareniclina não é afetada por alimentos ou pelo horário de administração.
Distribuição
A vareniclina se distribui nos tecidos, incluindo o cérebro. O volume médio de distribuição aparente é de 415 litros (%CV=50) no estado de equilíbrio. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas da vareniclina é baixa (≤20%) e não depende nem da idade nem da função renal.
Metabolismo
A vareniclina sofre metabolismo mínimo com 92% sendo excretado na forma inalterada na urina e menos que 10% excretada como metabólitos. Os metabólitos secundários na urina incluem a vareniclina N-carbamoilglicuronídeo e hidroxivareniclina. Na circulação, a vareniclina compreende 91% do material relacionada ao fármaco. Os metabólitos secundários circulantes incluem vareniclina N-carbamoilglicuronídeo e N-glicosilvareniclina.
Excreção
A meia-vida de eliminação da vareniclina é de aproximadamente 24 horas. A eliminação renal da vareniclina ocorre principalmente através da filtração glomerular associada à secreção tubular ativa por meio do transportador catiônico orgânico, OCT2.
Linearidade/Não-linearidade
A vareniclina exibe cinética linear quando administrada em dose única (0,1 a 3 mg) ou em doses repetidas (1 a 3 mg/dia).
Farmacocinética em populações especiais de pacientes
Não existem diferenças clinicamente significativas de farmacocinética da vareniclina devido à idade, raça, sexo, fumantes ou não fumantes ou uso de medicamentos concomitantes, como demonstrado em estudos farmacocinéticos específicos e nas análises de farmacocinética populacional.
Pacientes com insuficiência hepática
Devido à ausência de metabolismo hepático significativo, a farmacocinética da vareniclina não deve sofrer alteração em pacientes com insuficiência hepática (vide "Posologia").
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética da vareniclina permaneceu inalterada em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina estimado > 50 mL/min e ≤80 mL/min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina estimado ≥30 mL/min e ≤50 mL/min), a exposição da vareniclina aumentou 1,5 vez em comparação com os indivíduos com função renal normal (clearance de creatinina estimado > 80 mL/min). Em indivíduos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina estimado < 30 mL/min), a exposição à vareniclina aumentou 2,1 vezes. Em pacientes com doença renal em estágio terminal que fazem 3 horas de hemodiálise 3 vezes por semana, a exposição à vareniclina aumentou 2,7 vezes após a administração de 0,5 mg uma vez ao dia por 12 dias. A Cmáx e a AUC nestes pacientes foi similar a pacientes saudáveis recebendo 1 mg duas vezes ao dia. Nestes pacientes, a vareniclina foi eficientemente removida por hemodiálise. Embora nenhum ajuste de dose seja necessário, para pacientes com insuficiência renal leve a moderada, uma frequência de administração reduzida de 1 mg em dose única diária é recomendada para pacientes com insuficiência renal grave (vide "Posologia - Pacientes com insuficiência renal"). A administração deve ser iniciada com 0,5 mg em dose única diária nos 3 primeiros dias e, em seguida, deve ser aumentada para 1 mg em dose única diária.
Pacientes idosos
Um estudo farmacocinético combinado de dose única e de doses múltiplas demonstrou que a farmacocinética de 1 mg de vareniclina administrada uma vez ao dia ou duas vezes ao dia a 16 idosos sadios fumantes de ambos os sexos (entre 65 e 75 anos de idade) por 7 dias consecutivos foi semelhante à de pacientes mais jovens.
A farmacocinética da vareniclina em pacientes idosos com função renal normal (entre 65 e 75 anos de idade) é similar ao dos adultos jovens. Em pacientes idosos com insuficiência renal grave, é recomendado ajuste de dose (vide "Posologia - Pacientes com insuficiência renal").
Pacientes pediátricos
Como a segurança e a eficácia da vareniclina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas, não se recomenda o uso da vareniclina em pacientes com menos de 18 anos de idade.
Quando 22 pacientes pediátricos com idade entre 12 e 17 anos (inclusive) receberam uma dose única de 0,5 mg e de 1 mg de vareniclina, a farmacocinética da vareniclina foi aproximadamente proporcional à dose entre as doses de 0,5 mg e 1 mg. A exposição sistêmica, conforme determinado pela AUC(0-inf), e o clearance renal da vareniclina foram comparáveis aos de uma população adulta (vide "Posologia - Pacientes pediátricos").
Dados de segurança pré-clinica
Carcinogênese, mutagênese e alterações da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade ao longo da vida foram realizados em camundongos CD-1 e ratos Sprague-Dawley. Não há evidências de efeitos carcinogênicos em camundongos que receberam a vareniclina por gavagem por 2 anos em doses de até 20 mg/kg/dia (47 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseado na AUC). Aos ratos foram administrados vareniclina (1, 5 e 15 mg/kg/dia) por gavagem por 2 anos. Em ratos machos (n=65 por sexo por grupo de dose), as incidências de hibernoma (tumor de gordura castanha) aumentaram com a dose intermediária (1 tumor, 5 mg/kg/dia, 23 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC) e dose máxima (2 tumores, 15 mg/kg/dia, 67 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC). A relevância clínica destes achados para humanos ainda não foi estabelecida. Não há evidências de carcinogenicidade em ratas fêmeas.
A vareniclina não apresentou efeitos genotóxicos, com ou sem ativação metabólica, com base nos seguintes ensaios: ensaio de mutação bacteriana de Ames; ensaio CHO/HGPRT em mamíferos; e testes in vivo para aberrações citogênicas em medula óssea de ratos e in vitro em linfócitos humanos.
Não houve evidências de danos à fertilidade em ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas que receberam succinato de vareniclina até 15 mg/kg/dia (67 e 36 vezes, respectivamente, a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC com 1 mg duas vezes ao dia). Entretanto, uma redução na fertilidade foi percebida na prole de ratas prenhas que receberam succinato de vareniclina na dose oral de 15 mg/kg/dia (36 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC com 1 mg duas vezes ao dia). Esta redução na fertilidade na prole de ratas tratadas não foi evidente na dose oral de 3 mg/kg/dia (9 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC com 1 mg duas vezes ao dia).
Teratogênese
O succinato de vareniclina não foi teratogênico em ratos e coelhos em doses orais de até 15 e 30 mg/kg/dia, respectivamente (36 e 50 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC com 1 mg duas vezes ao dia, respectivamente).
Efeitos não-teratogênicos
Demonstrou-se que o succinato de vareniclina apresenta um evento adverso sobre o feto nos estudos de reprodução em animais. A administração do succinato de vareniclina a coelhas prenhes resultou em pesos fetais reduzidos com uma dose oral de 30 mg/kg/dia (50 vezes a AUC em humanos com a dose de 1 mg duas vezes ao dia); esta redução não foi evidente após tratamento com 10 mg/kg/dia (23 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC). Além disso, na prole de ratas prenhes tratadas com succinato de vareniclina ocorreram reduções da fertilidade e aumentos da resposta a estímulo auditivo com uma dose oral de 15 mg/kg/dia (36 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos baseada na AUC com a dose de 1 mg duas vezes ao dia).
Dados pré-clínicos indicam que a vareniclina reforça propriedades embora com potência menor que a nicotina. Além disso, em estudos clínicos em humanos, a vareniclina possui baixo potencial de abuso.
Contraindicações
Champix® (tartarato de vareniclina) é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tartarato de vareniclina ou a qualquer componente da fórmula.
Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes menores de 18 anos de idade.
Advertências e precauções
Efeito da interrupção do tabagismo: alterações psicológicas resultantes da interrupção do tabagismo, com ou sem o tratamento com Champix® (tartarato de vareniclina), podem alterar a farmacocinética ou a farmacodinâmica de alguns medicamentos, para os quais o ajuste de dose pode ser necessário (exemplos incluem teofilina, varfarina e insulina) (vide "Interações Medicamentosas - varfarina").
Ao final do tratamento, a descontinuação de Champix® foi associada com um aumento na irritabilidade, urgência em fumar, depressão e/ou insônia em até 3% dos pacientes.
Houve relatos pós-comercialização de sintomas neuropsiquiátricos, alguns sérios, incluindo mudanças de comportamento ou pensamento, ansiedade, psicose, oscilações de humor, comportamento agressivo, agitação, humor depressivo, comportamento e ideação suicida em pacientes tentando parar de fumar durante o tratamento com Champix® (vide "Reações Adversas"). Os médicos devem discutir sobre a eficácia e o perfil de segurança de Champix® com esses pacientes e advertir os pacientes que estão tentando parar de fumar com Champix® sobre à possibilidade de surgimento de sintomas neuropsiquiátricos. Pacientes e familiares e/ou cuidadores devem ser avisados que, caso sejam observadas mudanças de comportamento ou pensamento, agitação ou humor depressivo, que não sejam típicos do paciente ou caso o paciente desenvolva ideação ou comportamento suicida, o paciente deve interromper imediatamente o tratamento com Champix® e consultar um médico. Em vários casos pós-comercialização, foi relatada a resolução dos sintomas após a descontinuação do uso de Champix®, embora em alguns casos os sintomas tenham persistido. Portanto, deve ser feito um acompanhamento contínuo até que os sintomas sejam resolvidos. Os pacientes devem ser encorajados a reportar quaisquer históricos de doença psiquiátrica antes do início do tratamento com Champix®. Pacientes com doenças psiquiátricas sérias tais como esquizofrenia, transtorno bipolar e principalmente doenças depressivas, não participaram dos estudos pré-comercialização de Champix® e, portanto, a segurança e eficácia em tais pacientes não foram estabelecidas.
Houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema, em pacientes tratados com Champix®. Sinais clínicos como inchaço da face, boca (língua, lábios e gengivas), pescoço (garganta e laringe) e extremidades foram reportados. Houve raros relatos de angioedema com risco à vida que necessitaram de atendimento médico urgente devido a comprometimento respiratório. Pacientes com estes sintomas devem descontinuar o tratamento com Champix® e consultar um médico imediatamente.
Houve também relatos pós-comercialização de reações cutâneas raras, porém graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, em pacientes sob tratamento com Champix®. Uma vez que estas reações apresentam risco à vida, pacientes devem descontinuar o tratamento ao primeiro sinal de reação na pele ou rash e consultar um médico imediatamente.
No estudo de interrupção do tabagismo de pacientes com doença cardiovascular estável, enquanto os eventos cardiovasculares foram raros em geral, algumas foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com Champix® (vide "Propriedades Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas - Estudo em pacientes com doença cardiovascular"). Uma meta-análise de 15 estudos clínicos, que incluiu o estudo de interrupção do tabagismo dos pacientes com doença cardiovascular estável, teve resultados semelhantes. Nenhuma relação causal entre esses eventos e Champix® foi estabelecida. Fumar é um fator de risco independente e importante para a doença cardiovascular.
Dependência e tolerância
Dependência física e psicológica
O potencial do abuso de vareniclina (1 mg e 3 mg) foi avaliado em relação à anfetamina (15 mg e 30 mg) em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, sobre a experiência dos indivíduos (fumantes e não fumantes) com estimulantes psicomotores. Os resultados do estudo clínico indicaram que a vareniclina não foi associada a um padrão de resposta que sugerisse propriedades estimulantes.
Dados de estudos clínicos em mais de 4.000 indivíduos recebendo vareniclina não mostraram evento adverso sugestivo de potencial para o abuso. Não houve evidência que sugerisse efeitos de descontinuação ou retirada do medicamento.
Não há evidências de que seja necessário um aumento da dose para manutenção dos efeitos clínicos, o que sugere que não há desenvolvimento de tolerância. A descontinuação abrupta de Champix® está associada com um aumento na irritabilidade e distúrbios do sono em até 3% dos pacientes. Isto sugere que, em alguns pacientes, a vareniclina pode causar uma leve dependência física que não está associada ao vício.
Experiência animal
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a vareniclina agiu conforme o esperado para um agonista parcial da nicotina. Por exemplo, os resultados do turnover e da microdiálise com dopamina em ratos demonstram que a vareniclina tem habilidade reduzida para ativar o sistema mesolímbico da dopamina em relação ao da nicotina e, de fato, a vareniclina pode atenuar os efeitos de ativação da nicotina neste sistema. Apesar da vareniclina substituir a nicotina em um modelo de discriminação, a vareniclina mostrou ter um menor efeito de reforço que a nicotina em ratos treinados para a auto-administração da nicotina. Além disso, o pré-tratamento com vareniclina diminuiu significativamente a auto-administração de nicotina. Finalmente, um estudo de retirada em ratos e um estudo que avalia a retirada em macacos demonstraram que a vareniclina não causa dependência psicológica.
Uso durante a gravidez e lactação
Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Champix® deve ser usado durante a gravidez somente se o potencial benefício justificar o risco potencial para o feto (vide "Características farmacológicas - Dados de segurança pré-clínica").
Champix® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não se sabe se a vareniclina é excretada no leite humano. Estudos em animais sugerem que a vareniclina é excretada no leite materno. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves de Champix® em lactentes, deve-se fazer uma escolha em descontinuar a amamentação ou o medicamento, levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento com Champix® para a mãe.
Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas
Os pacientes devem ser advertidos a ter cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas até que eles saibam como a interrupção do tabagismo e/ou a vareniclina pode afetá-los.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Vide "Posologia - Populações e considerações especiais de dose".
Interações medicamentosas
Com base nas características da vareniclina e na experiência clínica obtida até o momento, Champix® (tartarato de vareniclina) não apresenta interações medicamentosas clinicamente significativas. Não se recomenda ajuste de dose de vareniclina ou dos fármacos co-administrados listados a seguir.
Estudos in vitro indicam que é improvável que a vareniclina altere a farmacocinética de compostos que são metabolizados principalmente pelas enzimas do citocromo P450.
Estudos in vitro demonstram que o tartarato de vareniclina não inibe as enzimas do citocromo P450 (CI50 > 6.400 ng/mL). As enzimas P450 testadas para inibição foram: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, e 3A4/5. Além disso, em hepatócitos humanos in vitro, a vareniclina demonstrou não induzir a atividade das enzimas do citocromo P450 1A2 e 3A4. Portanto, é improvável que a vareniclina altere a farmacocinética dos compostos que são metabolizados principalmente pelas enzimas do citocromo P450.
Estudos in vitro demonstram que a secreção renal ativa da vareniclina é mediada pelo transportador de cátion orgânico, OCT2. A dose de Champix® não precisa ser ajustada quando for co-administrado com inibidores do OCT2 uma vez que não se espera que o aumento de exposição sistêmica ao tartarato de vareniclina seja clinicamente significativo (veja interação com cimetidina descrita a seguir). Além disso, uma vez que o metabolismo da vareniclina representa menos de 10% de seu clearance, é improvável que fármacos conhecidos por afetarem o sistema do citocromo P450 alterem a farmacocinética da vareniclina (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas - Metabolismo") e, portanto, não seria necessário um ajuste de dose de Champix®.
Estudos in vitro demonstram que a vareniclina em concentrações terapêuticas não inibe as proteínas de transporte renais humanas. Portanto, é improvável que medicamentos que são depurados por secreção renal (por ex., metformina - veja a seguir) sejam afetados pela vareniclina.
metformina: a vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) não afetou a farmacocinética da metformina (500 mg, duas vezes ao dia), a qual é um substrato do OCT2. A metformina não apresenta efeito sobre a farmacocinética da vareniclina.
cimetidina: a co-administração de um inibidor do OCT2, cimetidina (300 mg, quatro vezes ao dia), com a vareniclina (2 mg, em dose única) aumentou a exposição sistêmica da vareniclina em 29% devido a uma redução no clearance renal da vareniclina. Não é recomendado ajuste de dose na administração concomitante com a cimetidina em indivíduos com função renal normal ou em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave, o uso concomitante de cimetidina e vareniclina deve ser evitado.
digoxina: a vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) não alterou a farmacocinética de estado de equilíbrio da digoxina administrada na dose diária de 0,25 mg.
varfarina: a vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) não alterou a farmacocinética de uma dose única de 25 mg de (R, S)-varfarina. O tempo de protrombina (INR) não foi afetado pela vareniclina. Parar de fumar por si só pode resultar em alterações da farmacocinética da varfarina (vide "Advertências - Efeito da interrupção do tabagismo").
Uso com outras terapias antitabagismo
bupropiona: a vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) não alterou a farmacocinética de estado de equilíbrio da bupropiona (150 mg, duas vezes ao dia).
terapia de reposição de nicotina (TRN): quando a vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) e a terapia de reposição de nicotina (transdérmica 21 mg/dia) foram coadministradas a fumantes (n=24) por 12 dias, houve uma diminuição estatisticamente significativa da pressão arterial sistólica média (média de 2,6 mmHg) medida no dia final do estudo. Neste estudo, a incidência de náuseas, cefaleia, vômitos, tontura, dispepsia e fadiga foram maiores para a combinação do que para a terapia de reposição de nicotina sozinha. O uso de Champix® com terapia de reposição de nicotina não é aconselhável.
A segurança e a eficácia de Champix® em combinação com outras terapias antitabagismo não foram estudadas.
Cuidados de armazenamento
Champix® (tartarato de vareniclina) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.
Posologia e modo de usar
Champix® (tartarato de vareniclina) é administrado por via oral e pode ser utilizado a qualquer hora, antes ou depois das refeições (vide "Características farmacológicas - Propriedades farmacocinéticas - Absorção").
Champix® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.
Os comprimidos de Champix® devem ser engolidos inteiros com água. Champix® pode ser tomado com ou sem alimentos.
POSOLOGIA
Champix® (tartarato de vareniclina) 0,5 mg é um comprimido revestido branco com formato de cápsula biconvexa.
Champix® 1 mg é um comprimido revestido azul claro com formato de cápsula biconvexa.
Os comprimidos revestidos de Champix® 0,5 mg e 1 mg apresentam sabor e odor característicos.
As terapias antitabagistas têm mais probabilidade de ter sucesso em pacientes que estejam motivados a parar de fumar e que recebam aconselhamento e suporte adicionais.
A dose recomendada de Champix® é de 1 mg, duas vezes ao dia, após um período de titulação de 1 semana da seguinte maneira:

O paciente deve estabelecer uma data para parar de fumar. A administração de Champix® deve ser iniciada 1 semana antes desta data.
Os pacientes que não conseguirem tolerar os efeitos adversos de Champix®, podem necessitar que a dose seja diminuída temporária ou permanentemente.
Os pacientes devem ser tratados com Champix® por 12 semanas. Para pacientes que tenham parado de fumar com sucesso ao final das 12 semanas, um período de tratamento adicional de 12 semanas com Champix® na dose de 1 mg, duas vezes ao dia, é recomendado (vide "Resultados de Eficácia - Estudo de Manutenção da Abstinência").
Os pacientes que não tiverem sucesso em parar de fumar durante as 12 semanas iniciais de terapia, ou que tenham apresentado recidiva após o tratamento, devem ser incentivados a fazer outra tentativa desde que os fatores contribuintes para a falha na tentativa tenham sido identificados e solucionados.
Não há necessidade de descontinuação gradual da dose de Champix® no final do tratamento.
Populações e considerações especiais de dose
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina estimada > 50 mL/min e ≤80 mL/min) a moderada (clearance de creatinina estimada ≥30 mL/min e ≤50 mL/min).
Para pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina estimada < 30 mL/min), a dose recomendada de Champix® é de 1 mg, uma vez ao dia. A administração deve ser iniciada na dose de 0,5 mg, uma vez ao dia, para os 3 primeiros dias e, em seguida, aumentada para 1 mg, uma vez ao dia. Para pacientes com doença renal em estágio terminal sob hemodiálise, pode ser administrada uma dose de 0,5 mg uma vez ao dia, se essa for bem tolerada (vide "Características farmacológicas - Propriedades farmacocinéticas - Pacientes com insuficiência renal").
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática (vide "Características farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas - Pacientes com insuficiência hepática").
Uso em pacientes idosos
Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos. Como os pacientes idosos têm mais probabilidade de apresentar função renal diminuída, os médicos devem considerar a situação renal de um paciente idoso (vide "Características farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas - Pacientes com insuficiência renal e Pacientes idosos").
Uso em pacientes pediátricos
Champix® não é recomendado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade devido a dados insuficientes sobre a segurança e eficácia (vide "Características farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas - Pacientes pediátricos").
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de tomar Champix® no horário estabelecido, ele deve tomá-lo assim que se lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente deve pular a dose esquecida e administrar a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado. Neste caso, o paciente não deve utilizar o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.
O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Reações adversas
Parar de fumar com ou sem tratamento está associado a vários sintomas. Por exemplo, disforia ou humor deprimido; insônia, irritabilidade, frustração ou raiva; ansiedade; dificuldade de concentração; agitação; diminuição da frequência cardíaca; aumento do apetite ou ganho de peso, foram relatados em pacientes tentando parar de fumar. Parar de fumar com ou sem farmacoterapia também foram associados com a exacerbação da doença psiquiátrica de base. Nenhuma tentativa foi feita tanto no desenho ou na análise dos estudos de Champix® (tartarato de vareniclina) para diferenciar entre os eventos adversos associados ao tratamento com medicamento em estudo ou os possivelmente associados à retirada da nicotina.
Os estudos clínicos incluíram aproximadamente 4.000 pacientes tratados com Champix® por até 1 ano (exposição média de até 84 dias). Em geral, quando os eventos adversos ocorreram, o início ocorreu na primeira semana de terapia; a gravidade foi geralmente leve a moderada e não houve diferenças devido à idade, raça ou sexo quanto a incidência de reações adversas.
Em pacientes tratados com a dose recomendada de 1 mg duas vezes ao dia após um período de titulação inicial, o evento adverso mais comumente relatado foi náusea (28,6%). Na maioria dos casos náusea ocorreu no início do período de tratamento, foi de leve a moderada em gravidade e raramente resultou em descontinuação.
A taxa de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foi de 11,4% para Champix® em comparação com 9,7% para o placebo. Neste grupo, as taxas de descontinuação para os eventos adversos mais comuns nos pacientes tratados com vareniclina foram as seguintes: náuseas (2,7% vs 0,6% para placebo), cefaleia (0,6% vs 1,0% para placebo), insônia (1,3% vs 1,2% para placebo) e sonhos anormais (0,2% vs 0,2% para placebo).
Na tabela a seguir, todas as reações adversas que ocorreram com incidência maior que o placebo estão listadas por aparelho/sistema e por frequência (muito comuns (≥1/10), comuns (≥1/100 e < 1/10), incomuns (≥1/1000 e < 1/100) e raros (≥1/10000 e < 1/1000)). Dentro de cada grupo de frequência, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Experiência pós-comercialização
Os seguintes eventos adversos foram relatados durante o período pós-comercialização de Champix®. Uma vez que esses eventos foram relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar fielmente sua frequência ou estabelecer a relação causal da exposição ao fármaco.
Houve relatos de depressão, agitação, alteração de comportamento ou pensamento, ansiedade, psicose, oscilações de humor, comportamento agressivo, ideação suicida e suicídio em pacientes tentando parar de fumar durante o tratamento com Champix®. Parar de fumar com ou sem tratamento está associado com os sintomas da retirada da nicotina e a exacerbação da doença psiquiátrica de base. Nem todos os pacientes nestes relatos apresentavam doença psiquiátrica pré-existente conhecida e nem todos pararam de fumar. A função da vareniclina nestes relatos não é conhecida (vide "Advertências").
Também, houve relatos de reações de hipersensibilidade, como angioedema e reações cutâneas raras, porém graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme em pacientes sob tratamento com Champix® (vide "Advertências").
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER.
Superdose
Nenhum caso de superdose foi relatado nos estudos clínicos pré-comercialização.
Em caso de superdose, medidas padrões de suporte devem ser instituídas conforme necessário.
Verificou-se que a vareniclina é dialisada em pacientes com doença renal em estágio terminal, no entanto, não existe experiência de diálise após a superdosagem (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas").
Dizeres legais
MS - 1.0216.0209
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

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