Índice Remédio CIMAHER

Apresentações
Embalagem com 4 frascos-ampola de 10 mL contendo 50 mg de nimotuzumabe.
USO PEDIÁTRICO
Uso intravenoso
Composição
Cada frasco-ampola contém: nimotuzumabe (anticorpo monoclonal humanizado anti-EGFR) 50 mg, excipientes q.s.p. 10 Ml. Excipientes: fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para injeção.
Indicações
CIMAher® (nimotuzumabe) como monoterapia está indicado para pacientes pediátricos portadores de astrocitomas de alto grau recorrentes e/ou, refratários ao tratamento de cirurgia, à irradiação e à terapia com citostáticos.
Resultados de eficácia
Um estudo prospectivo, de braço único, multicêntrico, foi realizado na Alemanha para avaliar a eficácia de nimotuzumabe no tratamento de glioma de alto grau, resistente à quimioterapia em crianças e adolescentes na faixa etária de 3 a 20 anos. Todos os pacientes apresentaram progressão da doença durante a terapia primária ou recaída comprovada.
O estudo foi planejado em duas etapas: na primeira seriam incluídos 18 pacientes e uma análise interina seria realizada quando estes 18 pacientes completassem o estudo. Se não houvesse resposta entre os 18 pacientes o estudo seria interrompido por fracasso. Se 3 ou mais dos 18 pacientes respondessem o estudo seria interrompido por comprovação da eficácia. Se um ou 2 dos 18 pacientes respondessem o estudo continuaria até que 47 pacientes fossem incluídos.
Durante o período de indução de 6 semanas todos os pacientes foram tratados com 150 mg/m² uma vez por semana. Pacientes sem progressão da doença receberam 4 infusões adicionais de nimotuzumabe 150 mg/m² de superfície corporal, uma vez a cada 3 semanas (período de consolidação).
Seis pacientes apresentavam diagnóstico de glioblastoma multiforme, 6 pacientes glioma de ponte intrínseco e 7 pacientes astrocitoma anaplásico. Cinco dos 19 pacientes responderam ao tratamento (26,3%). Portanto, o objetivo primário do estudo foi atingido na primeira etapa e o estudo foi interrompido.
A tabela seguinte mostra o número e a porcentagem de resposta global por tipo de melhor resposta, com um intervalo de confiança (CI) de 95% para as porcentagens, para todos os pacientes do estudo e para o subgrupo de glioma de ponte intrínseco. Pacientes cuja melhor resposta foi progressão da doença também estão no resumo.
Resumo da melhor resposta, global e por tipo de resposta:

Quatro dos cinco pacientes respondedores apresentavam glioma de ponte intrínseco. Em 2 dos 3 pacientes com progressão da doença, esta foi confirmada pela segunda avaliação. Entre os respondedores, a duração média da resposta foi de 113,8 dias.
As figuras abaixo mostram a estimativa de Kaplan-Meier para a curva de sobrevida livre de progressão e para a curva de sobrevida global. O tempo médio de progressão foi de 46 dias (95% CI: [35 dias; 56 dias]).
Curva de sobrevida livre da doença



A gravidade média dos sintomas cardinais dos pacientes não alteraram relativamente entre a linha de base e o último valor do paciente durante o estudo na amostragem de análise completa. Entretanto, na média, uma melhora de 2,2 pontos foi observada em 5 pacientes que responderam ao tratamento, e uma piora de 0,6 pontos nos 14 pacientes que não responderam ao tratamento.
Os resultados de eficácia foram geralmente melhores no subgrupo de pacientes com glioma de ponte intrínseco porque a porcentagem de respondedores foi muito maior neste grupo.
A proporção observada de pacientes que responderam (26,3%, CI 95%: [9,1%; 51,2%]) foi estatisticamente e significativamente maior que o esperado que era de 15%. Três dos 5 pacientes que responderam apresentaram resposta parcial e 2 pacientes estabilização da doença como melhor resposta. Os pacientes com Glioma de ponte intrínseco foram os que mais se beneficiaram do tratamento com nimotuzumabe. O tempo médio para a progressão foi de 46 dias (95% CI: [35 dias; 56 dias]) e o tempo médio para a morte foi de 116 dias (95% CI: [73 dias; 284 dias]).
CIMAher® (nimotuzumabe) obteve 37,8% de resposta objetiva antitumoral no grupo de pacientes pediátricos tratados. A mediana de sobrevida foi de 8,9 meses para os pacientes que evidenciaram resposta antitumoral em comparação com 3,3 meses para os pacientes que não responderam ao tratamento (p ≤ 0,05).
Caract farmacológicas
Descrição
CIMAher® (nimotuzumabe) é um anticorpo monoclonal (MAb) humanizado recombinante que reconhece com alta afinidade o Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) humano. É obtido pela inserção das regiões hiper-variáveis ou determinantes complementares do anticorpo murino ioregf/r3 em marcadores de imunoglobulina humana, apresentando adicionalmente, as regiões constantes das cadeias leves (REI) e pesadas (Eu) de origem humana. Pertence a subclasse IgG 1, e tem um peso molecular aproximado de 150 Kd. CIMAher® (nimotuzumabe) é produzido através do cultivo de células superiores não secretoras de mamíferos oriundas de um sistema de células hospedeiras de mieloma de camundongo bem caracterizado (NOS).
Farmacodinâmica
Mecanismo de Ação: O Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) é uma glicoproteína de membrana de 170 Kd. Sua atividade intracelular está associada à atividade da proteína tirosina-quinase específica e sua superexpressão pelas células tumorais altera a regulação do ciclo celular (aumentando sua proliferação), bloqueia a apoptose, promove a angiogenêse, aumenta a motilidade, a adesividade e a capacidade invasiva.
CIMAher® (nimotuzumabe) liga-se ao EGFR, bloqueando a ligação de seu ligante natural, e inibindo o crescimento das células tumorais de origem epitelial in vitro e in vivo. Dessa forma, CIMAher® (nimotuzumabe) possui efeito anti-angiogênico, anti-proliferativo e pró-apoptótico em tumores que superexpressam o EGFR.
Dados pré-clínicos
Citotoxicidade: Estudos avaliaram a citotoxicidade mediada por células anticorpo-dependente - Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity (ADCC) - e de citotoxicidade complemento-dependentes - Complement Dependent Cytotoxicity (CDC). A capacidade de ADCC do CIMAher® (nimotuzumabe) foi demonstrada numa prova de liberação de 51Cr usando como alvo uma linhagem celular de adenocarcinoma de pulmão humano H-125. O CIMAher® (nimotuzumabe) foi capaz de fixar, ativar e induzir a lise das células marcadas quando foi utilizada uma fonte de complemento humano.
Atividade antiproliferativa: CIMAher® (nimotuzumabe) demonstrou ação antiproliferativa em linhagens tumorais e em células tumorais transplantadas em camundongos por bloqueio do EGFR. O CIMAher® (nimotuzumabe) mostrou-se especialmente ativo in vitro em culturas tridimensionais.
Atividade antiangiogênica: CIMAher® (nimotuzumabe) demonstrou propriedades antiangiogênicas pela inibição da produção dos fatores de crescimento pró-angiogênicos, como VEGF. Testes in vivo avaliando a atividade antitumoral do CIMAher® (nimotuzumabe) revelaram uma diminuição significativa na vascularização das amostras tratadas.
Toxicologia aguda e toxicologia subaguda de doses repetidas em roedores: Foram realizados estudos utilizando o CIMAher® (nimotuzumabe) em doses de até 20 vezes a dose humana máxima proposta. Não foi observado qualquer sinal de toxicidade em nenhum dos estudos de dose única ou de doses repetidas.
Toxicidade de doses repetidas (6 meses) em primatas: Foi feito um estudo em macacos verdes (Cercopithecus aethiops). Foram administradas doses intravenosas de 1X e 10X a dose humana ótima, de 200mg (2,86 mg/kg), e solução fisiológica a 3 grupos de 6 animais, cada grupo contendo 3 animais de cada sexo. A administração da substância em estudo foi feita uma vez por semana durante 26 semanas. Não foi observado qualquer efeito toxicológico que pudesse ser interpretado como sinal de efeitos farmacológicos secundários indesejados.
Mutagenicidade/Carcinogenicidade: Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico e mutagênico de CIMAher® (nimotuzumabe).
Toxicidade reprodutiva: Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito de CIMAher® (nimotuzumabe) sobre a fertilidade.
Reatividade cruzada: CIMAher® (nimotuzumabe) foi estudado em várias amostras de criocortes de uma série de tecidos humanos e mostrou ligar-se essencialmente ao tecido epitelial, especialmente pele, que é incluída como controle positivo. Não há reatividade cruzada com tecidos de órgãos vitais (coração, vasos sanguíneos, rim, encéfalo e pulmão) e a ligação ao tecido epitelial normal não foi considerado um problema potencial.
Ligação Seletiva: Estudos demonstraram diferentes níveis de reação imuno-histoquímica e distribuição do CIMAher® (nimotuzumabe) em diferentes tipos de tumores, dependendo do nível de expressão do receptor. Os tumores estudados incluíram gliomas, meningeomas, histiocitoma fibroso maligno, neurofibrossarcoma e tumores de mama, cabeça e pescoço e ginecológicos. Tumores não epiteliais não demonstraram qualquer reatividade com este anticorpo monoclonal.
Biodistribuição: CIMAher® (nimotuzumabe) foi avaliado para sua utilização diagnóstica. O produto foi marcado com 99mTc (roedores) ou 188Re (babuínos). Alguns testes foram feitos em ratos com xenoenxertos de células tumorais H-125 ou A431. O CIMAher® (nimotuzumabe) é depurado rapidamente da circulação, diminuindo a captação radioativa inespecífica em tecidos normais, como fígado, pulmões e rins. Nos camundongos com implantes, o CIMAher® (nimotuzumabe) marcado mostrou relações tumor/não tumor fortemente positivas nos parâmetros avaliados.
Farmacocinética - Estudos Clínicos
Eliminação: No estudo clínico de fase I aberto, de doses crescentes, em pacientes com tumores avançados derivados do tecido epitelial foram obtidos parâmetros farmacocinéticos de 10 pacientes. As curvas de desaparecimento plasmático de CIMAher (nimotuzumabe) ajustaram-se melhor por equação exponencial com meia-vida de eliminação (t 1/2) de 62,91 h; 82,60 h; 302,95 h e 304,51 h para a dose de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. A área sob a curva de tempo-concentração (AUC) foi 45/458, 145/931, 573/612 e 635/275 ng/mL/min e a concentração de atividade máxima (Cmax) foi 27/790, 36/612, 52/713, 57/117 ng/mL para a dose de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. O volume aparente do compartimento central (Vc) foi 2321,96; 2823,67; 4279,71 e 7173,99 mL e o clearance total de eliminação (Cl) foi 1,08; 0,67; 0,34 e 0,76 (mL/h/kg) para a dose de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas no clearance para os quatro níveis de dose (p = 0,095, teste de Kruskal-Wallis).
As principais vias de eliminação em humanos são rins, bexiga e trato gastrintestinal. Em 24 horas a excreção urinária média foi de cerca de 22%.
Biodistribuição: Os dados revelaram uma meia-vida efetiva de 2,93 h para o coração, 3,94 h para o fígado, 3,20 h para o baço e 4,96 h para o resto do organismo. Imagens positivas de tumor foram vistas em 4 de 10 pacientes. Os parâmetros laboratoriais (antes e 24 horas após a injeção) não mostraram alterações significativas, exceto para a glicose, que se apresentou elevada em um paciente após 24 horas. O fígado demonstrou ser o órgão-alvo, com pico de captação 1 h após a injeção. Fígado, vesícula biliar e baço apresentaram os valores mais altos de absorção.
Saturação dos receptores de EGFR: Desde as fases iniciais dos estudos das doses diagnósticas e terapêuticas de CIMAher® (nimotuzumabe), a droga revelou perfil de segurança muito favorável em doses de até 400 mg (5,71 mg/kg). A biodistribuição nas doses diagnósticas e nas doses terapêuticas revela os mesmos órgãos-alvo e as mesmas características farmacocinéticas.
A análise farmacocinética dos estudos terapêuticos iniciais indica que a saturação dos receptores é obtida com doses iniciais acima de 200 mg e mantida com doses de 200 mg de CIMAher® (nimotuzumabe).
Contraindicações
ATÉ O MOMENTO NÃO SE CONHECE AS CONTRAINDICAÇÕES PARA O PRODUTO CIMAher® (nimotuzumabe). NO ENTANTO, ESTE MEDICAMENTO DEVE SER ADMINISTRADO COM CUIDADO A PACIENTES QUE TENHAM RECEBIDO TRATAMENTO PRÉVIO COM ANTICORPO MURINO IOR EGF/R3 OU QUE APRESENTEM ANTECEDENTES DE HIPERSENSIBILIDADE A ESTE E/OU OUTRO MEDICAMENTO DERIVADO DE CÉLULAS SUPERIORES E/OU OUTRO COMPONENTE DA FÓRMULA. CIMAher® (nimotuzumabe) DEVE SER ADMINISTRADO COM CUIDADO A PACIENTES COM ENFERMIDADES CRÔNICAS EM FASE DE DESCOMPENSAÇÃO, COMO POR EXEMPLO, CARDIOPATIA ISQUÊMICA, DIABETES MELLITUS OU HIPERTENSÃO ARTERIAL.
Advertências e precauções
CIMAher® (nimotuzumabe) DEVE SER ADMINISTRADO COM CUIDADO A PACIENTES QUE TENHAM RECEBIDO TRATAMENTO PRÉVIO COM ANTICORPO MURINO IOR EGF/R3 OU QUE APRESENTEM ANTECEDENTES DE HIPERSENSIBILIDADE A ESTE, A OUTRO PRODUTO DERIVADO DE CÉLULAS SUPERIORES OU AOS DEMAIS COMPONENTES DA FÓRMULA. CIMAher® (nimotuzumabe) DEVE SER ADMINISTRADO COM CUIDADO A PACIENTES COM ENFERMIDADES CRÔNICAS EM FASE DE DESCOMPENSAÇÃO, COMO POR EXEMPLO, CARDIOPATIA ISQUÊMICA, DIABETES MELLITUS OU HIPERTENSÃO ARTERIAL.
GRAVIDEZ: CATEGORIA C
NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS DE REPRODUÇÃO ANIMAL COM CIMAher® (nimotuzumabe). NÃO HÁ ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS COM O USO DE CIMAher® (nimotuzumabe) NA GRAVIDEZ. PORTANTO, NÃO SE CONHECE SEUS EFEITOS NA GESTAÇÃO. NÃO É CONHECIDO SE CIMAher® (nimotuzumabe) PODE CAUSAR DANO FETAL QUANDO ADMINISTRADO ÀS GESTANTES OU SE CIMAher® (nimotuzumabe) AFETA A CAPACIDADE REPRODUTIVA. ENTRETANTO, FOI DEMONSTRADO QUE O EGFR PARTICIPA NO CONTROLE DO DESENVOLVIMENTO PRÉ-NATAL E PODE SER ESSENCIAL NA ORGANOGÊNESE, PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO NO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO. SABE-SE TAMBÉM, QUE O IgG1 PODE ATRAVESSAR A BARREIRA PLACENTÁRIA; PORTANTO, CIMAher® (nimotuzumabe) APRESENTA O POTENCIAL DE SER TRANSMITIDO DA MÃE PARA O FETO EM DESENVOLVIMENTO. DESSA FORMA, CIMAher® (nimotuzumabe) SOMENTE PODE SER ADMINISTRADO ÀS MULHERES GRÁVIDAS OU A QUALQUER MULHER SEM CUIDADOS CONTRACEPTIVOS SE OS POTENCIAIS BENEFÍCIOS JUSTIFICAREM O RISCO POTENCIAL AO FETO. ANTES DE INICIAR A TERAPIA, TODAS AS PACIENTES DEVEM SER INFORMADAS SOB O RISCO POTENCIAL DO TRATAMENTO COM CIMAher® (nimotuzumabe) NO DESENVOLVIMENTO DO FETO. SE A PACIENTE ENGRAVIDAR SOB TRATAMENTO COM CIMAher® (nimotuzumabe), DEVERÁ SER INFORMADA DO POTENCIAL DANO E/OU POTENCIAL RISCO PARA A PERDA DA GRAVIDEZ.
EM MULHERES COM POTENCIAL PARA ENGRAVIDAR, MEDIDAS CONTRACEPTIVAS ADEQUADAS SÃO RECOMENDADAS DURANTE O TRATAMENTO E LOGO APÓS O SEU TÉRMINO.
LACTAÇÃO
NÃO SE SABE SE CIMAher® (nimotuzumabe) É SECRETADO NO LEITE MATERNO. PORÉM, NÃO SE RECOMENDA SEU USO NA LACTAÇÃO, POIS COMO O IgG HUMANO É SECRETADO NO LEITE EXISTE O RISCO POTENCIAL DE ABSORÇÃO E DANO AO LACTENTE APÓS A INGESTÃO. LACTANTES DEVEM DESCONTINUAR A LACTAÇÃO DURANTE O TRATAMENTO COM CIMAher® (nimotuzumabe) E LOGO APÓS SEU TÉRMINO.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Este medicamento é indicado para pacientes pediátricos. Existem estudos de fase II e protocolos de acesso expandido em outras populações de pacientes. Vide Precauções e Advertências.
Interações medicamentosas
A interação de CIMAher® (nimotuzumabe) com outras drogas citostáticas não foi totalmente avaliada até o momento. Foi observado sinergismo ou potencialização da atividade antitumoral quando outros agentes inibidores do EGFR são usados em combinação com quimioterapia. O CIMAher® (nimotuzumabe) foi utilizado em outros estudos em adultos em associação à cisplatina. O medicamento mostrou potencializar o efeito da quimioterapia sem agravar o perfil de toxicidade.
Cuidados de armazenamento
Conservar CIMAher® (nimotuzumabe) sob refrigeração entre 2°C e 8 °C. Proteger da luz.
NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.
N.° do lote, data de fabricação e prazo de validade:
VIDE CARTUCHO.
Para sua segurança mantenha esta embalagem até o uso total do medicamento.
Posologia e modo de usar
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
A administração deste medicamento deve seguir técnica asséptica e ser realizada por profissional treinado e habilitado, pois sua via de administração é intravenosa. Não administrar como infusão in bolus.
CIMAher® (nimotuzumabe) não contém conservantes; portanto, depois de preparado com soro fisiológico para administração, o produto deve ser usado imediatamente. Preparações de CIMAher® (nimotuzumabe) em bolsas cloreto de polivinil (PVC) contendo soluções de cloreto de sódio 0,9% são quimicamente e fisicamente estáveis por até 72 horas à 27°C.
Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado e misturado com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado.
Preparação e administração da solução de infusão:
1. Não agitar o conteúdo do frasco. Uma agitação vigorosa pode denaturar a proteína e afetar sua atividade biológica.
2. Todo produto parenteral deve ser examinado visualmente para identificar a ausência de material particulado e se este se conserva incolor antes da administração.
3. Utilizando técnicas assépticas, coloque uma agulha estéril em uma seringa também estéril. Elimine o selo flipoff do frasco que contém CIMAher® (nimotuzumabe) e limpe a parte superior com um desinfectante. Insira a agulha no frasco-ampola e extraia o conteúdo do frasco.
4. CIMAher® (nimotuzumabe), na dose selecionada, deve ser diluído em 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%.
5. Despreze qualquer volume que permaneça no frasco-ampola após o procedimento, pois este medicamento não contém conservantes.
POSOLOGIA
A dose recomendada de CIMAher® (nimotuzumabe) para o tratamento de pacientes pediátricos com astrocitoma de alto grau é de 150 mg/m2, administrada 1 vez por semana, durante 6 semanas (período de indução) e, posteriormente, uma dose de consolidação a cada 15 dias. CIMAher® (nimotuzumabe) deve ser administrado por via intravenosa, diluída em 250 mL de solução estéril e apirogênica de cloreto de sódio 0,9% em infusão rápida (30 minutos).
Duração do Tratamento
O tratamento com CIMAher® (nimotuzumabe) deverá ser realizado enquanto as condições gerais do paciente permitir.
Reações adversas
AS PRINCIPAIS REAÇÕES ADVERSAS APRESENTADAS APÓS ADMINISTRAÇÃO DE CIMAher® (nimotuzumabe) EM CRIANÇAS CONSISTEM EM REAÇÕES LEVES OU MODERADAS DO TIPO TREMORES, CALAFRIOS, FEBRE, NÁUSEAS, VÔMITOS, CEFALÉIA, FADIGA E FOLICULITE. NÃO HOUVE NENHUM EVENTO ADVERSO GRAVE (TOXICIDADE GRAU IV OU V) RELACIONADO À ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO. A ADMINISTRAÇÃO REPETIDA DE NIMOTUZUMABE É BEM TOLERADA E SEGURA. A PIORA OBSERVADA NOS PACIENTES E OUTROS EVENTOS ADVERSOS SÉRIOS FORAM RELACIONADOS À PROGRESSÃO DA DOENÇA DE BASE OU RARAMENTE COM OUTRA DOENÇA ASSOCIADA. NENHUMA ALERGIA OU TOXICIDADE DE PELE GRAVE OU DISTURBIOS GASTROINTESTINAIS FORAM OBSERVADAS. TAMBÉM, NÃO SE VIU NENHUMA ALTERAÇÃO NOS EXAMES LABORATORIAS EM PACIENTES PEDIÁTRICOS OU ALTERAÇÃO NO EXAME FÍSICO OU DOS SINAIS VITAIS RELACIONADOS AO USO DO CIMAher® (nimotuzumabe).
EM ESTUDOS REALIZADOS EM ADULTOS PARA TRATAMENTO DE TUMORES CEREBRAIS E PARA TUMORES DE OUTROS LOCAIS AS PRINCIPAIS REAÇÕES ADVERSAS APRESENTADAS APÓS ADMINISTRAÇÃO DE CIMAher® (nimotuzumabe) CONSISTEM, TAMBEM,,EM REAÇÕES LEVES OU MODERADAS DO TIPO TREMORES, CALAFRIOS, NÁUSEAS, CEFALÉIA, VÔMITOS, ANEMIA, HIPOTENSÃO OU HIPERTENSÃO ARTERIAL. OUTRAS REAÇÕES MENOS FREQUENTES FORAM: SONOLÊNCIA, DESORIENTAÇÃO, MIALGIAS, DISTÚRBIOS DA FALA E DEGLUTIÇÃO, SECURA NA BOCA, ENRIJECIMENTO FACIAL, LESÕES DA PELE TIPO ACNE, DEBILIDADE NOS MEMBROS INFERIORES, AUMENTO DE CREATININA, LEUCOPENIA, HEMATÚRIA, DOR TORÁCICA E CIANOSE BERIBUCAL. ESTAS REAÇÕES ADVERSAS RESPONDEM AO TRATAMENTO COM MEDICAÇÃO PADRÃO.
ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO.
Superdose
Não se conhecem os efeitos de CIMAher® (nimotuzumabe) em caso de superdosagem.
Dizeres legais
MS - 1.0043.1015.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

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