COMBODART - Resultados de eficácia

Tratamento combinado com dutasterida e tansulosina para HPB
Dutasterida 0,5 mg/dia, tansulosina 0,4 mg/dia ou a combinação de dutasterida 0,5 mg com tansulosina 0,4 mg foram avaliados em 4844 indivíduos do sexo masculino com próstatas aumentadas (≥ 30cc) em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos durante 4 anos.
O endpoint primário de eficácia após 2 anos de tratamento foi o nível de melhora em relação à avaliação basal na pontuação internacional de sintomas da próstata (IPSS).
A combinação de dustasterida com tansulosina forneceu uma melhora nos sintomas, superior aos tratamentos isolados com cada uma das drogas. Após 2 anos de tratamento, a combinação mostrou uma melhora média ajustada estatisticamente significativa na pontuação dos sintomas em relação à avaliação basal, de -6,2 unidades. As melhoras médias ajustadas na pontuação dos sintomas observadas com os tratamentos individuais foram de -4,9 unidades para dutasterida e -4,3 unidades para tansulosina.
A melhora média ajustada na taxa de fluxo em relação à avaliação basal foi de 2,4 ml/segundo para a combinação, 1,9 ml/segundo para dutasterida e 0,9 ml/segundo para tansulosina.
A melhora média ajustada no Índice de Impacto da HPB (BII) em relação à avaliação basal foi de -2,1 unidades para a combinação, -1,7 para dutasterida e -1,5 para tansulosina. As melhoras na taxa de fluxo e no BII foram estatisticamente significantes para a terapia combinada em relação às duas monoterapias.
A redução no volume prostático total e no volume da zona de transição, após 2 anos de tratamento, foi estatisticamente significante para a terapia combinada comparada à monoterapia com tansulosina.
O desfecho de eficácia primária aos 4 anos de tratamento foi o tempo até o primeiro evento relacionado com RUA ou cirurgia relacionada a HPB. Depois de 4 anos de tratamento, a terapia combinada reduziu de maneira estatisticamente significativa o risco de RUA ou cirurgia relacionada a HPB (65,8% de redução de risco p < 0,001 [IC 95% 54,7% a 74,1%]) em comparação com a monoterapia com tansulosina. A incidência de RUA ou cirurgia a HPB no ano 4 foi 4,2% para a terapia combinada e 11,9% para tansulosina (p < 0,001). Em comparação com a monoterapia com dutasterida, a terapia combinada reduziu o risco de RUA ou cirurgia relacionada a HPB em 19,6%; a diferença entre os grupos de tratamento não foi significativa (p = 0,18 [IC 95% - 10,9% a 41,7%]). A incidência de RUA ou cirurgia relacionada a HPB no ano 4 foi 4,2% para a terapia combinada e 5,2% para dutasterida.
A progressão clínica foi definida como um composto de agravamento dos sintomas, (IPSS, International Prostate Symptom Score), e eventos de RUA relacionados com HPB, incontinência, ITU (infecção do trato urinário) e insuficiência renal. A terapia combinada foi associada à significância estatística da redução da taxa de progressão clínica, comparada com tansulosina (p < 0,001, 44,1% de redução de risco [IC 95%: 33,6% a 53,0%]) após 4 anos. As taxas de progressão clínica para terapia combinada, tansulosina e dutasterida foram: 12,6%, 21,5% e 17,8%, respectivamente.
A melhora média corrigida com significância estatística nos escores de sintomas (IPSS) desde o início do estudo foi mantida do ano 2 ao ano 4. As melhoras médias corrigidas nos escores de sintomas observados foram -6,3 unidades para a terapia combinada, -5,3 unidades para monoterapia com dutasterida e -3,8 unidades para a monoterapia com tansulosina.
Depois de 4 anos de tratamento a melhora média corrigida da vazão (Qmáx) desde o início do estudo foi 2,4 ml/seg para a terapia combinada, 2,0 ml/seg para monoterapia com dutasterida e 0,7 ml/seg para monoterapia com tansulosina. Em comparação com a tansulosina, a melhora média corrigida de Qmáx desde o início do estudo foi maior de modo estatisticamente significante com a terapia combinada em cada avaliação semestral do mês 6 ao mês 48 (p < 0,001). Em comparação com dutasterida, a melhora média corrigida de Qmáx desde o início do estudo não foi diferente com significância estatística do que com a terapia combinada (p = 0,050 no mês 48).
A terapia combinada foi significativamente superior (p < 0,001) à monoterapia com tansulosina e com dutasterida no tocante à melhora dos parâmetros BII de desfechos de saúde e Estado de Saúde relacionado com HPB (BHS) aos 4 anos. A melhora média corrigida de BII desde o início do estudo foi -2,2 unidade para a combinação, -1,8 para dutasterida e -1,2 para tansulosina. A melhora média corrigida de BHS desde o início do estudo foi -1,5 unidade para a combinação, -1,3 para dutasterida e -1,1 para tansulosina.
A redução do volume total da próstata e do volume da zona de transição depois de 4 anos de tratamento foi estatisticamente significante para a terapia combinada em comparação com a monoterapia somente com tansulosina.
Dutasterida
A administração de dutasterida 0,5 mg/dia ou placebo foi avaliada em 4325 indivíduos do sexo masculino, com próstatas aumentadas (mais de 30 cc) em três estudos de eficácia primária, duplo-cegos, multicêntricos, controlados com placebo, com duração de 2 anos.
Em homens com HPB, dutasterida trata e previne a progressão da doença reduzindo o risco de retenção urinária aguda (RUA) e a necessidade de intervenção cirúrgica, além de proporcionar uma melhora estatisticamente significativa dos sintomas do trato urinário inferior (STUI), da taxa de fluxo urinário máximo (Qmáx) e do volume da próstata com relação a placebo. Essas melhoras em STUI, Qmáx e volume da próstata foram observadas ao longo de 24 meses e STUI e Qmáx continuaram a melhorar por mais 2 anos nos estudos de extensão abertos. Além disso, foi mantida a redução no tamanho (volume) da próstata por mais 2 anos, em estudos de extensão abertos.
Falência cardíaca
Em comparação de quatro anos entre dutasterida (Avodart®) em coadministração com tansulosina e dutasterida ou tansulosina em monoterapia em homens com HPB (do estudo CombAT), a incidência do termo composto falência cardíaca no grupo que recebeu a combinação (14/1.610 [0,9%]) foi mais alta do que nos dois grupos de monoterapia: dutasterida (4/1.623 [0,2%]) e tansulosina (10/1.611 [0,6%]). O risco relativo estimado do tempo até o primeiro evento de falência cardíaca foi de 3,57 (IC de 95%: 1,17-10,8) com o tratamento combinado em comparação com dutasterida em monoterapia e de 1,36 [IC de 95%: 0,61-3,07] em comparação com tansulosina em monoterapia. Não se estabeleceu relação causal entre o uso de dutasterida (em monoterapia ou em combinação com um alfabloqueador) e a falência cardíaca (ver o item Advertências e Precauções).
Em comparação de quatro anos entre placebo e dutasterida em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos com biópsia prévia negativa de câncer de próstata e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, (estudo REDUCE), houve maior incidência do termo composto falência cardíaca nos indivíduos que usavam dutasterida (30/4.105, 0,7%) com relação a placebo (16/4.126, 0,4%) na estimativa de risco relativo de tempo de 1,91 [IC de 95%: 1,04-3,50] até a primeira falência cardíaca. Em uma análise post hoc de uso de alfabloqueador concomitante, houve maior incidência do termo composto falência cardíaca em indivíduos que usavam dutasterida e um alfabloqueador concomitante (12/1.152, 1,0%) em comparação com os indivíduos que não usaram dutasterida e alfabloqueador simultâneo: dutasterida sem alfabloqueador (18/2.953, 0,6%), placebo e um alfabloqueador (1/1.399, < 0,1%), placebo sem alfabloqueador (15/2.727, 0,6%). Não se estabeleceu relação causal entre o uso de dutasterida (isolado ou em combinação com um alfabloqueador) e falência cardíaca (ver o item Advertências e Precauções).
Câncer de próstata e tumores de alto grau
Em comparação de quatro anos entre placebo e dutasterida (Avodart®) em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos, com biópsia anterior negativa de câncer de próstata e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), 6.706 participantes tiveram dados de biópsia de próstata por agulha disponíveis para análise para determinação dos escores de Gleason. Havia 1.517 indivíduos diagnosticados com câncer de próstata no estudo. A maioria dos cânceres de próstata detectáveis por biópsia em ambos os grupos de tratamento foi diagnosticada como de baixo grau (Gleason 5-6). Não houve diferença na incidência de cânceres com escore de Gleason 7-10 (p=0,81).
Houve uma maior incidência de cânceres com escores de Gleason 8-10 no grupo de dutasterida (n=29; 0,9%), em comparação com o grupo placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). No 1° e 2° anos, o número de pacientes com cânceres com escores Gleason 8-10 foi similar nos grupos de dutasterida (n=17; 0,5%) e de placebo (n=18; 0,5%). No 3° e 4° anos, um número maior de casos de câncer com escores de Gleason 8-10 foi diagnosticado no grupo de dutasterida (n=12; 0,5%), em comparação com o grupo placebo (n=1; < 0,1%) (p=0,0035). Não existem dados suficientes sobre o efeito de dutasterida, além de quatro anos, em homens sob risco de câncer de próstata. A porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer com escores de Gleason 8-10 foi uniforme entre os períodos de tempo do estudo (1°-2° anos e 3°-4° anos) no grupo de dutasterida (0,5% em cada período de tempo), enquanto que no grupo placebo a porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer com escores Gleason 8-10 foi mais baixa durante os anos 3-4 do que nos anos 1-2 ( < 0,1% vs. 0,5%, respectivamente). Em um estudo com duração de 4 anos em HPB (CombAT), no qual não havia biópsias exigidas pelo protocolo e todos os diagnósticos de câncer de próstata basearam-se em biópsias solicitadas por alguma causa, as taxas de cancêr com escores de Gleason 8-10 foram (n = 8, 0,5%) para dutasterida, (n = 11, 0,7%) para a tansulosina e (n = 5, 0,3%) para a terapia de combinação (ver o item Advertências e Precauções).
Efeitos sobre o antígeno prostático específico (PSA) e detecção do câncer de próstata
Em comparação de quatro anos entre placebo e dutasterida em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos com biópsia anterior negativa de câncer de próstata e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), o tratamento com dutasterida (Avodart®) causou uma redução no nível sérico médio de PSA de aproximadamente 50% depois de 6 meses de tratamento, com uma grande variabilidade (desvio padrão de 30%) entre os pacientes. A supressão de PSA observada após seis meses foi similar em homens que desenvolveram ou não câncer de próstata detectável por biópsia durante o estudo (ver o item Advertências e Precauções).
Incidência de câncer de mama
Em um estudo clínico com 3.374 pacientes tratados com dutasterida (Avodart®) em monoterapia para HPB, houve 2 casos de câncer de mama relatados, um depois de 10 semanas e um depois de 11 meses de tratamento, além de 1 caso em um paciente que recebeu placebo. Em estudos clínicos subsequentes envolvendo HPB e 8231 homens com idade entre 50 a 75 anos, com uma biópsia prévia negativa para câncer de próstata e valor basal de PSA entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, fornececendo 17489 pacientes-ano expostos à dutasterida e 5027 pacientesano expostos à combinação de dutasterida e tansulosina, não houve casos adicionais em nenhum dos grupos de tratamento. A relação entre o uso prolongado de dutasterida e câncer de mama masculino é desconhecida.
Tansulosina
A tansulosina aumenta rapidamente (a partir de uma semana) o fluxo urinário máximo por meio da redução da tensão do músculo liso na próstata e na uretra, aliviando, assim, a obstrução. Também melhora o complexo de sintomas irritativos e obstrutivos nos quais a instabilidade e a tensão dos músculos lisos vesicais no trato urinário inferior têm importante papel.
ROEHRBORN, CG. et al. The effects of Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. European Urology, 57(1): 123-31, 2010.
ROEHRBORN, CG. et al. The effects of Dutasteride, Tamsulosin and Combination Therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT Study. The Journal of Urology, 179(2): 616-21, 2008.
BARKIN, J. et al. Effect of dutasteride, tamsulosin and the combination on patient-reported quality of life and treatment satisfaction in men with moderate-to-severe benign prostatic hyperplasia: 2-year data from the CombAT trial. BJU Int, 103(7): 919-26, 2009.