ELIQUIS - Interações medicamentosas

Efeito de outros fármacos sobre a apixabana
Inibidores da CYP3A4 e gpP
A co-administração de apixabana com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor forte tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a um aumento de 2 vezes em média na AUC de apixabana e um aumento de 1,6 vezes em média na Cmáx de apixabana. O uso de Eliquis® não é recomendado em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP, tais como como antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir) (vide item 5. Advertências e Precauções).
Na coadministração de substâncias que inibem moderadamente as vias de eliminação da apixabana, CYP3A4 e/ou gpP, espera-se um aumento das concentrações plasmáticas de apixabana em menor grau. O diltiazem (360 mg uma vez por dia), por exemplo, é considerado um inibidor moderado de CYP3A4 e um inibidor fraco de gpP, levando a um aumento de 1,4 vezes em média na AUC da apixabana e um aumento de 1,3 vezes na Cmáx. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor de gpP, mas não um inibidor de CYP3A4, provocou um aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes em média na AUC e na Cmáx da apixabana, respectivamente. Nenhum ajuste de dose da apixabana é necessário quando co-administrada com inibidores pouco potentes de CYP3A4 e/ou gpP.
Indutores de CYP3A4 e de gpP
A co-administração de apixabana com rifampicina, um indutor forte tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% em média na AUC e na Cmáx de apixabana, respectivamente. O uso concomitante de apixabana com outros indutores fortes de CYP3A4 e de gpP (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) também podem levar a uma redução na concentração plasmática de apixabana. Nenhum ajuste de dose de apixabana é necessário durante o tratamento concomitante com tais agentes, no entanto indutores fortes tanto de CYP3A4 quanto de gpP devem ser co-administrados com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções).
Anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária e AINEs
Após a administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) e apixabana (5 mg em dose única), um efeito aditivo sobre a atividade do anti-fator Xa foi observada.
Interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas não foram evidentes em indivíduos saudáveis quando apixabana foi co-administrada com ácido acetilsalicílico 325 mg uma vez por dia.
A apixabana quando co-administrada com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a combinação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg ácido acetilsalicílico uma vez por dia nos estudos fase 1, não mostrou um aumento relevante no tempo de sangramento, inibição da agregação plaquetária, ou prolongamento nos testes de coagulação (TP, INR e TTPA) quando comparado com a administração dos agentes antiplaquetários sem apixabana.
O naproxeno (500 mg), um inibidor da gpP, levou a uma média de aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes na AUC e Cmáx de apixabana em indivíduos saudáveis, respectivamente. Correspondentes prolongamentos nos testes de coagulação foram observados para apixabana. Não foram observadas alterações no efeito do naproxeno sobre a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após a administração concomitante de apixabana e naproxeno.
Apesar desses achados, Eliquis® deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente com AINEs (incluindo ácido acetilsalicílico) porque estes medicamentos normalmente aumentam o risco de hemorragia.
Agentes relacionados com hemorragias graves não são recomendados concomitantemente com Eliquis®, tais como: heparina não fracionada e derivados de heparina (incluindo heparinas de baixo peso molecular (HBPM)), oligossacarídeos inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux), inibidores diretos da trombina (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por exemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextran, sulfinpirazona, antagonistas da vitamina K e outros anticoagulantes orais. Note que a heparina não fracionada pode ser administrada em doses necessárias para manter a permeabilidade de um cateter central venoso ou arterial (vide item 5. Advertências e Precauções).
Outras terapias concomitantes
Não foram observadas interações clinicamente significativas na farmacocinética ou farmacodinâmica quando a apixabana foi co-administrada com atenolol ou famotidina. A co-administração de 10 mg de apixabana com atenolol 100 mg, não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de apixabana. Após a administração dos dois fármacos em conjunto, as médias de AUC e Cmáx de apixabana foram 15% e 18% menores do que quando administrado sozinho. A administração de 10 mg de apixabana com 40 mg de famotidina não teve efeito sobre AUC e Cmáx de apixabana.
Parâmetros laboratoriais
Testes de coagulação (por exemplo, TP, INR e TTPA) são afetados conforme o esperado pelo mecanismo de ação da apixabana (vide item 3. Características Farmacológicas). As mudanças observadas nos testes de coagulação na dose terapêutica padronizada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade (vide item 3. Características Farmacológicas).
Pacientes pediátricos
Os estudos de interação foram realizados somente em adultos.
Efeito da apixabana sobre outros fármacos
Estudos in vitro com apixabana não demonstraram efeitos inibitórios sobre a atividade da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 > 45 mM) e mostraram efeito inibitório fraco sobre a atividade da CYP2C19 (IC50 > 20 mM) nas concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observados nos pacientes. A apixabana não induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 em concentrações de até 20 mM. Portanto, a apixabana não deve alterar o clearance metabólico de fármacos co-administrados que são metabolizados por estas enzimas. A apixabana não é um inibidor significativo de gpP.
Em estudos realizados em indivíduos sadios, como descrito abaixo, a apixabana não alterou significativamente a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.
-digoxina: a co-administração de apixabana (20 mg uma vez por dia) com digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato de gpP, não afetou a AUC ou a Cmáx da digoxina. Portanto, a apixabana não inibe o transporte de substratos de gpP.
-naproxeno: a co-administração de dose única de apixabana (10 mg) com naproxeno (500 mg), usado comumente como um AINE, não tem qualquer efeito sobre a AUC e Cmax do naproxeno.
-atenolol: a co-administração de uma dose única de apixabana (10 mg) com atenolol (100 mg), um betabloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.