Índice Remédio GALVUS

Apresentações
Comprimidos Galvus® 50 mg - embalagens contendo 14, 28 ou 56 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
Composição
Cada comprimido de Galvus® contém 50 mg de vildagliptina.
Excipientes: lactose, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio.
Indicações
Galvus® é indicado como adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).
• Como monoterapia.
• Em combinação com cloridrato de metformina, sulfonilureia (SU), tiazolidinediona (TZD) ou insulina quando dieta, exercício e um único agente antidiabético não resultarem em um controle glicêmico adequado.
Galvus® também é indicado como terapia inicial combinada com metformina em pacientes com T2DM quando esta não é adequadamente controlada apenas com dieta e exercício físico, desde que os pacientes apresentem hiperglicemia moderada a grave, ou seja, HbA1c acima de 7,6%.
Resultados de eficácia
Experiência clínica
Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participou de estudos clínicos, duplo-cegos, placebo- e ativo-controlados de até 2 anos de duração. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada em mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg diários. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg diários eram maiores de 65 anos de idade. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 virgens de tratamento ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos1, 2, 3.
No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com metformina, sulfonilureia ou, tiazolidinediona, conforme relevante redução da HbA1C demonstrada ao término dos estudos (Veja Tabela 1)1, 2, 4.
Em estudos clínicos, a magnitude das reduções da HbA1C com vildagliptina foi maior em pacientes com HbA1C iniciais mais elevadas.
Em um estudo de 52 semanas (LAF2309), a vildagliptina (100 mg/dia) reduziu os níveis de HbA1C em -1% comparado a -1,4% para a metformina (titulada a 2g/dia) e a não inferioridade estatística não foi alcançada. Pacientes tratados com vildagliptina relataram significantemente menor incidência de reações adversas gastrintestinais versus aqueles tratados com metformina1.
Em um estudo de 24 semanas (LAF2327), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à rosiglitazona (8 mg, uma vez ao dia). As reduções médias foram de -1,1% com vildagliptina e -1,3% com rosiglitazona em pacientes com HbA1C inicial média de 8,7%. Pacientes recebendo rosiglitazona apresentaram um aumento médio de peso (+ 1,6 kg), enquanto aqueles recebendo vildagliptina não apresentaram ganho de peso (-0,3kg). A incidência de edema periférico foi menor no grupo recebendo vildagliptina quando comparado ao grupo em rosiglitazona (2,1% vs. 4,1%, respectivamente)1. Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA1c inicial de 8,4% foram de - 0,9% com a adição vildagliptina à metformina e de - 1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1c inicial > 9,0% em ambos grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento no peso de 1,9 kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina, tiveram aumento de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA1c.foram similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas5.
Em estudo de 2 anos de duração (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) como terapia de adição em pacientes tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA1c foram -0,4% com vildagliptina associada à metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução média de 0,2 kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA1c, foi similar aos valores basais em ambos grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas6.
Em estudo de 2 anos de duração (LAF2310), a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia). Após 2 anos, as reduções médias em HbA1c foram -0,5% para vildagliptina e 0,6% para gliclazida. A vildagliptina apresentou menor ganho de peso (0,75 kg) e menos eventos hipoglicêmicos (0,7%) comparada à gliclazida (1,6 kg e 1,7% respectivamente)7.
Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à glicazida (até 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1c foram de - 0,81% com adição da vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,4%) e de - 0,85% com adição da glicazida à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina foi de + 0,1 Kg comparado ao ganho de peso de + 1,4 com glicazida. O número de pacientes que sofreram eventos hiploglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto o número de pacientes que sofreram 2 ou mais eventos hiploglicêmicos foi maior no grupo metformina + glicazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%)8;
Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1000 mg duas vezes ao dia) como terapia incial em pacientes que nunca tomaram os fármacos foi avaliada. As reduções médias na HbA1c foram significativamente maiores com a terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com outra monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA1c em - 1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em - 1,61% de uma linha de base média HbA1c de 8,6%. A redução na HbA1c observado em pacientes com linha de base ≥ 10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu em todos os grupos, com uma redução média de - 1,2 Kg para ambas combinações de vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia)9.

Referências Bibliográficas
1. Summary of Clinical Efficacy in type 2 diabetes mellitus (monotherapy and add-on combination therapy. 6 Jan 06. [1] (dados em arquivo)
2. Executive Summary and Introduction, Supplemental International Registration Dossier. May 07. [47] (dados em arquivo)
3. Clinical Overview - Addendum - CDS Update. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ, USA. Jan 09. [57] (dados em arquivo)
4. A randomised, open-label, cross-over study to estimate the absolute bioavailability of LAF237 in healthy volunteers. Clinical study report LAF237 2325. 20 Dec 04. [27] (dados em arquivo)
5. CLAF237A2354: A multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study to assess the efficacy of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid to pioglitazone 30 mg qd as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy followed by a 28-weeks, single-blind period to further assess the safety of each treatment combination. [54] (dados em arquivo)
6. CLAF237A2308: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active Controlled Study to Compare the Long-Term Effect of Treatment with LAF237 50 mg bid to Glimepiride up to 6 mg Daily as Add-On Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy. [55] (dados em arquivo)
7. CLAF237A2310: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of Long Term Treatment with LAF237 50 mg bid to Gliclazide up to 320 mg Daily in Drug Naïve Patients with Type 2 Diabetes. [56] (dados em arquivo)
8. CLAF237A2338: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of 52 weeks treatment with LAF237 50 mg bid to gliclazide up to 320 mg daily as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy [60] (dados em arquivo)
9. CLMF237A2302: A Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to compare the effect of 24 weeks treatment with a fixed combination therapy of vildagliptin and metformin to the individual monotherapy components in drug naïve patients with type 2 diabetes [59] (dados em arquivo)
Caract farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
A vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas pancreáticas, é um inibidor potente e seletivo da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico.
A administração de vildagliptina resulta em uma rápida e completa inibição da atividade da DPP-4. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a administração de vildagliptina leva à inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina resulta em um aumento nos níveis endógenos dos hormônios conhecidos como incretinas, GLP-1 (peptídeo glucagon símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial.
Aumentando os níveis endógenos desses hormônios conhecidos como incretinas, a vildagliptina aumenta a sensibilidade das células beta à glicose, resultando em uma melhora da secreção de insulina dependente de glicose. O tratamento com 50 a 100 mg diários em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 melhorou significantemente os parâmetros de avaliação da função das células beta. O nível de melhora da função da célula beta é dependente do grau inicial de sua insuficiência; em indivíduos não diabéticos (glicemia normal), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina ou reduz os níveis de glicose.
Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a vildagliptina melhora a sensibilidade das células alfa à glicose, resultando em uma secreção de glucagon glicose-apropriada. A redução da hipersecreção inapropriada de glucagon que ocorre durante as refeições atenua a resistência insulínica.
O aumento da relação insulina/glucagon no indivíduo hiperglicêmico, devido ao aumento nos níveis das incretinas, resulta na diminuição da produção hepática de glicose no jejum e pós-prandial, levando à redução da glicemia.
O efeito do aumento dos níveis de GLP-1 sobre o retardo do esvaziamento gástrico não é observado no tratamento com a vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução na lipemia pós-prandial não mediada pelo efeito da vildagliptina sobre as incretinas e sua ação sobre a melhora da função da ilhota pancreática.
Propriedades farmacocinéticas
Linearidade
A vildagliptina é rapidamente absorvida com uma biodisponibilidade oral absoluta de 85%. O pico de concentração plasmática para a vildagliptina e a área sob curva de concentração plasmática versus o tempo (ASC) aumentaram aproximadamente de maneira proporcional à dose dentro da faixa de dose terapêutica.
Absorção
Após a administração oral no jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida com o pico de concentração plasmática observado a 1,75 hora. A co-administração com alimento diminui levemente a taxa de absorção da vildagliptina, caracterizado pela diminuição de 19% na concentração plasmática, e atraso no pico da concentração plasmática de 2,5 horas. Não há alteração na extensão de absorção, e o alimento não altera a exposição total (ASC).
Distribuição
A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e a vildagliptina se distribui igualmente entre o plasma e os eritrócitos. O volume médio de distribuição da vildagliptina no estado de equilíbrio após a administração intravenosa (Vss) é 71 L, sugerindo uma distribuição extravascular.
Metabolismo
O metabolismo é a principal rota de eliminação para a vildagliptina em humanos, totalizando 69% da dose. O principal metabólito, LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produto de hidrólise da metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo produto da hidrólise da amida (4% da dose). A DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptina conforme demonstrado em um estudo in vivo usando ratos deficientes em DPP-4. A vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 em extensão quantificável. Estudos in vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe ou induz as enzimas do citocromo P450.
Excreção e eliminação
Após a administração oral de vildagliptina-[14C], aproximadamente 85% da dose é excretada na urina e 15% da dose é recuperada nas fezes. A excreção renal da vildagliptina não transformada corresponde a 23% da dose após a administração oral. Após uma administração intravenosa a voluntários sadios, as depurações totais plasmática e renal da vildagliptina são 41 L/hora e 13 L/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após administração intravenosa é aproximadamente 2 horas. A meia-vida média de eliminação após administração oral é aproximadamente 3 horas e independe da dose.
Populações especiais
Gênero
Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética de Galvus® entre voluntários homens e mulheres com uma faixa de diversidade de idade e índice de massa corpórea (IMC). A inibição da DPP-4 pelo Galvus® não foi afetada pelo gênero.
Obesidade
O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos de Galvus®. A inibição da DPP-4 pelo Galvus® não foi afetada pelo IMC.
Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de Galvus® foi estudado em voluntários com insuficiência hepática leve, moderada e grave baseado na escala Child-Pugh (faixa de 6 para leve a 12 para grave) em comparação com voluntários com função hepática normal. A exposição ao Galvus® (100 mg) após uma dose única em voluntários com insuficiência hepática leve a moderada foi diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição ao Galvus® em pacientes com insuficiência hepática grave foi aumentada de 22%. A alteração máxima (aumento e diminuição) da exposição ao Galvus® é ~30%, que não é considerado clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da insuficiência hepática e alterações na exposição ao Galvus®.
O uso da vildagliptina não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática, incluindo pacientes com níveis pré-tratamento acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade para ALT ou AST.
Insuficiência renal
Em voluntários com insuficiência renal leve, moderada e grave e em pacientes com doença renal em fase terminal (ESRD) em hemodiálise, a exposição sistêmica à vildagliptina foi aumentada (Cmáx 8%-66%; ASC 32%-134%) comparada a voluntários com função renal normal. A exposição ao metabólito inativo (LAY151) aumentou com a piora da gravidade da insuficiência renal (ASC 1,6 a 6,7 vezes). Alterações na exposição a vildagliptina não foram correlacionadas com a gravidade da insuficiência renal, enquanto alterações na exposição ao metabólito inativo tiveram correlação. A meia-vida de eliminação da vildagliptina não foi afetada pela insuficiência renal. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Devido à experiência limitada, o uso de Galvus® não é recomendado em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou em pacientes com ESRD em hemodiálise (veja "Advertências e Precauções").
Idosos
Em voluntários sadios idosos (≥ 70 anos), a exposição total ao Galvus® (100 mg, uma vez ao dia) foi aumentada em 32% com elevação de 18% no pico da concentração plasmática comparada a voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4 pelo Galvus® não foi afetada pela idade nos grupos etários estudados.
Pacientes pediátricos
Não há dados de farmacocinética disponíveis.
Grupos étnicos
Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética de Galvus®.
Dados de segurança pré-clínicos
Um estudo de carcinogenicidade de dois anos foi conduzido em ratos com doses orais de até 900 mg/kg (aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado nenhum aumento na incidência de tumores atribuídos à vildagliptina. Um estudo de carcinogenicidade de dois anos foi conduzido em camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg (aproximadamente 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Neste estudo, a incidência de tumor mamário aumentou em camundongos fêmeas quando os camundongos receberam até 150 vezes a dose prevista de vildagliptina para uso em humanos, mas não quando esta dose foi até 60 vezes. A incidência de hemangiosarcoma foi aumentada em camundongos machos tratados com doses 42 a 240 vezes a máxima prevista para humanos. Em camundongos fêmeas o aumento da incidência de hemangiomas ocorreu com doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhum aumento significativo na incidência de hemangiosarcoma quando utilizadas doses de até 16 vezes em camundongos machos ou 60 vezes em fêmeas, daquelas previstas para uso humano.
A vildagliptina não foi mutagênica em uma variedade de testes de mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação bacteriana reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos quanto em camundongos não revelaram potencial clastogênico ou anogênico até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaio cometa in vivo, com fígado de camundongos usando a mesma dose também foi negativo.
Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadas lesões de pele nas doses ≥ 5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizado nas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à dose humana de exposição ASC na dose de 100 mg) foram observadas apenas bolhas.
Isso foi reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram associados às anormalidades histopatológicas. Foram notadas esfoliação, descamação, fragilidade cutânea e úlceras na cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nas doses ≥ 20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas no rabo nas doses ≥ 80 mg/kg/dia. Deve-se ressaltar que a vildagliptina mostra uma potência famacológica significativamente maior em macacos em comparação aos humanos. As lesões na pele não foram reversíveis em macacos tratados com dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies de animais ou em humanos tratados com vildagliptina.
Contraindicações
Galvus® é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade à vildagliptina ou a qualquer um dos excipientes (veja "Composição").
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Advertências e precauções
Advertências
Geral
Galvus® não é um substituto da insulina em pacientes insulino-dependentes. Galvus® não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
Insuficiência renal
Há experiência limitada em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave e em pacientes com doença renal em fase terminal (ESRD) em hemodiálise. Portanto, o uso de Galvus® não é recomendado a esses pacientes.
Insuficiência hepática
Galvus® não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática, incluindo pacientes com níveis pré-tratamento acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade para ALT ou AST.
Monitoramento de enzimas hepáticas
Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados. Nesses casos, os pacientes foram geralmente assintomáticos, sem seqüelas clínicas e os testes de função hepática (transaminases hepáticas) retornaram ao normal após a descontinuação do tratamento. A avaliação das transaminases hepáticas deve ser realizada antes do início do tratamento com Galvus®. Galvus® não é recomendado em pacientes com níveis pré-tratamento acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade para ALT ou AST. Testes de função hepática devem ser monitorados durante o tratamento com Galvus® em intervalos de 3 meses durante o primeiro ano e depois periodicamente. Pacientes que desenvolverem aumento de transaminases devem ser monitorizados através de segunda avaliação para confirmar o achado e posteriormente controlado até que a(s) anormalidade(s) retorne(m) ao normal. Se um aumento de 3x ou mais o limite superior da normalidade da AST ou ALT persistir, é recomendado que se interrompa o tratamento com Galvus®. Pacientes que desenvolverem icterícia ou outros sinais sugestivos de disfunção hepática devem descontinuar o tratamento com Galvus® e entrar imediatamente em contato com seu médico. Após a interrupção do tratamento com Galvus® e normalização dos testes de função hepática, o tratamento com vildagliptina não deve ser reiniciado.
Outros
Os comprimidos de Galvus® contêm lactose. Galvus® não é, por isso, recomendado a pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência da lactase ou má absorção de glicose-galactose.
Gravidez
Estudos de fertilidade foram conduzidos em ratos com doses até 200 vezes acima da dose humana e não evidenciaram problemas com fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce devido à vildagliptina. A vildagliptina não mostrou teratogenicidade em ratos ou em coelhos. Não há, entretanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e, assim, a vildagliptina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que os benefícios à mãe sejam superiores aos riscos potenciais ao feto.
Nem sempre os estudos em animais prevêem a resposta em humanos. Uma vez que, as informações atuais sugerem fortemente que a hiperglicemia durante a gravidez é associada a uma alta incidência de anormalidades congênitas, assim como com o aumento da morbidade e mortalidade neonatal, a maioria dos especialistas recomenda que a monoterapia com insulina seja utilizada durante a gravidez a fim de manter a glicemia o mais próximo possível da normalidade.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Como não é sabido se a vildagliptina é excretada no leite humano, não se deve administrar Galvus® a mães que estejam amamentando.
Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas
Nenhum estudo sobre o efeito da habilidade de dirigir e/ou operar máquinas foi realizado. Os pacientes que sentirem tontura devem evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Veja "Características farmacológicas", "Contraindicações", "Posologia" e "Advertências e Precauções".
Interações medicamentosas
A vildagliptina tem um baixo potencial para interações com fármacos. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato das enzimas do citocromo P (CYP) 450 nem inibe ou induz as enzimas CYP 450, não é comum a interação com comedicações que são substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas.
Além disso, a vildagliptina não afeta a depuração metabólica de co-medicações metabolizadas pela CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, e CYP 3A4/5.
Estudos de interações fármaco-fármaco foram conduzidos com medicações comumente co-prescritas para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ou medicações com uma janela terapêutica estreita. Como resultado desses estudos, não foi observada nenhuma interação de relevância clínica com a co-administração da vildagliptina com outros antidiabéticos orais (glibenclamida, pioglitazona, cloridrato de metformina), anlodipino, digoxina, ramipril, sinvastatina, valsartana ou varfarina.
Cuidados de armazenamento
Galvus® deve ser mantido em sua embalagem original, à temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) e protegido da umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico
Galvus® 50 mg: comprimido redondo branco a levemente amarelado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Posologia e modo de usar
A manutenção da terapia antidiabética deve ser individualizada.
A dose diária recomendada de Galvus® para a monoterapia ou em combinação com cloridrato de metformina, TZD ou insulina é de 50 mg ou 100 mg diários.
A dose de 50 mg deve ser administrada uma vez ao dia pela manhã. A dose de 100 mg deve ser administrada dividida em duas doses de 50 mg, dadas uma pela manhã e outra à noite.
Quando utilizado em combinação com sulfonilureia, a dose recomendada de vildagliptina é 50 mg, uma vez ao dia administrada pela manhã. Nesta população de pacientes, doses diárias de vildagliptina 100 mg não foram mais efetivas que doses diárias de vildagliptina 50 mg.
Se o paciente estiver com a dose diária máxima recomendada de vildagliptina e for requerido um controle glicêmico mais rigoroso, pode-se considerar a inclusão de outro fármaco antidiabético como metformina, sulfonilureia, tiazolidinediona ou insulina.
Galvus® pode ser administrado com ou sem alimento.
O limite máximo diário de administração é 100 mg/dia.
Pacientes com insuficiência hepática ou renal
Galvus® não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática, incluindo pacientes com níveis pré-tratamento acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade para ALT ou AST.
Em pacientes com insuficiência renal leve não são requeridos ajustes na dose de Galvus®. Galvus® não é, entretanto, recomendado a pacientes com insuficiência renal moderada ou grave ou doença renal em fase terminal (ESRD) em hemodiálise (veja "Advertências e Precauções" e "Características farmacológicas").
Pacientes idosos
Em pacientes com ≥ 65 anos de idade e ≥ 75 anos de idade tratados com Galvus®, nenhuma diferença foi observada na segurança, tolerabilidade, ou eficácia geral entre essa população e pacientes jovens. Nenhum ajuste de dose é, então, necessário em pacientes idosos (veja "Características farmacológicas").
Pacientes pediátricos
Galvus® não foi estudado em pacientes menores de 18 anos de idade; portanto, o uso de Galvus® em pacientes pediátricos não é recomendado (veja "Características farmacológicas").
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Reações adversas
Dados de segurança foram obtidos de 3.784 pacientes expostos à vildagliptina na dose diária de 50 mg (uma vez ao dia) ou 100 mg (50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia) em estudos clínicos controlados de no mínimo 12 semanas de duração. Desses pacientes, 2.264 foram expostos à vildagliptina como monoterapia e 1.520 foram expostos à vildagliptina como terapia combinada a outro agente antidiabético. 2.682 pacientes foram tratados com vildagliptina 100 mg diários (2.027 com 50 mg, duas vezes ao dia e 655 com 100 mg uma vez ao dia) e 1.102 pacientes foram tratados com vildagliptina 50 mg uma vez ao dia.
A maioria das reações adversas nesses estudos foram leves e transitórias, não havendo necessidade de descontinuar o tratamento. Não houve correlação entre as reações adversas e idade, etnia, duração da exposição ou dose diária. Casos raros de angioedema foram relatados com vildagliptina em freqüência similar a dos grupos controle. A maioria dos casos foi relatada quando a vildagliptina foi administrada em combinação com um inibidor da enzima conversora da angiotensina (Inibidor da ECA). A maioria dos eventos foi de gravidade leve e se resolveu durante a continuidade do tratamento com vildagliptina.
Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados. Nesses casos, os pacientes foram geralmente assintomáticos, sem seqüelas clínicas e os testes de função hepática (transaminases hepáticas) retornaram ao normal após a descontinuação do tratamento. Nos dados de estudos controlados em monoterapia e em terapia adjuvante com até 24 semanas de duração, a incidência de elevações de 3x ou mais o limite superior da normalidade da AST ou ALT (classificado quando presente em pelo menos 2 medições consecutivas ou na visita final durante a fase de tratamento) foi 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg uma vez ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia e todos os comparadores, respectivamente. Essas elevações nas transaminases foram geralmente assintomáticas, não progressivas e não associadas a colestase ou icterícia.
As reações adversas reportadas nos pacientes que receberam Galvus® como monoterapia e como terapia adjuvante nos estudos duplo-cegos, estão listadas abaixo, para cada indicação, por classe dos sistemas de órgãos e freqüência absoluta. As freqüências são definidas como: muito comum ( > 1/10); comum ( > 1/100 e ≤ 1/10); incomum ( > 1/1.000 e ≤ 1/100); raro ( > 1/10.000 e ≤ 1/1.000) e muito raro (≤ 1/10.000). Dentro de cada grupo de freqüência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.
Monoterapia
A incidência geral da interrupção do tratamento nos estudos com monoterapia devido às reação adversas não foi maior em pacientes tratados com vildagliptina na dose de 50 mg uma vez ao dia (0,2%) ou vildagliptina na dose de 50 mg duas vezes ao dia (0,1%) quando comparados ao placebo (0,6%) ou comparadores (0,5%)
Em estudos com monoterapia, a hipoglicemia foi incomum, reportada em 0,5% (2 de 409) dos pacientes tratados com vildagliptina 50 mg uma vez ao dia e 0,3% (4 de 1.373) dos pacientes tratados com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia, comparadas a 0,2% (2 de 1.082) dos pacientes no grupo tratado com um comparador ativo ou placebo, não houve eventos sérios ou graves reportados
Galvus® tem efeito neutro sobre o peso quando administrado como monoterapia.

Estudos clínicos de longa duração (até 2 anos) não apresentaram nenhum dado de segurança adicional ou riscos inesperados com a vildagliptina em monoterapia.
Em combinação com metformina
Estudos clínicos com a combinação de vildagliptina + metformina, 0,4% dos pacientes, que receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia + metformina, interromperam o tratamento devido às reações adversas, e não foram relatadas interrupções de tratamento devido às reações adversas nos grupos de tratamento com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia + metformina ou placebo + metformina.
Em estudos clínicos, a incidência de hipoglicemia foi incomum em pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia em combinação com metformina (0,9%), em pacientes recebendo vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina (0,5%) e em pacientes recebendo placebo + metformina (0,4%). Não foi reportado nenhum evento hipoglicêmico grave no grupo recebendo vildagliptina nos estudos controlados como terapia adjuvante. Galvus® teve efeito neutro sobre o peso quando administrado em combinação com metformina.

Estudos clínicos de longa duração maiores que 2 anos não apresentaram nenhum dado de segurança adicional ou riscos inesperados quando a vildagliptina foi associada à metformina.
Quando a vildagliptina foi estudada como terapia inicial em combinação com a metformina, nenhum dado de segurança adicional ou risco inesperado foi observado.
Em combinação com sulfonilureia
Em estudos clínicos com a combinação de vildagliptina 50 mg + glimepirida, a incidência geral de interrupções de tratamento devido às reações adversas foi 0,6% no grupo de tratamento vildagliptina 50 mg + glimepirida vs. 0% no grupo placebo + glimepirida.
Em estudos clínicos, quando vildagliptina 50 mg uma vez ao dia foi adicionada à glimepirida a incidência de hipoglicemia foi 1,2% vs. 0,6% para placebo + glimepirida. Não foi reportado nenhum evento hipoglicêmico grave no grupo recebendo vildagliptina nos estudos controlados como terapia adjuvante. Na dose recomendada de 50 mg, Galvus® teve efeito neutro sobre o peso quando administrado em combinação com a glimepirida.

Em combinação com tiazolidinediona
Em estudos clínicos com a combinação de vildagliptina à uma tiazolidinediona, 0,7% dos pacientes interromperam o tratamento devido às reações adversas no grupo de vildagliptina 50 mg uma vez ao dia + pioglitazona e nenhuma desistência foi reportada devido às reações adversas tanto no grupo de tratamento com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia + pioglitazona ou no grupo recebendo placebo + pioglitazona.
Em estudos clínicos, não foram relatados eventos hipoglicêmicos em pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia + pioglitazona 45 mg, a hipoglicemia foi incomum em pacientes recebendo vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia + pioglitazona 45 mg (0,6%), porém comum em pacientes recebendo placebo + pioglitazona 45 mg (1,9%). Não foi reportado nenhum evento hipoglicêmico grave no grupo recebendo vildagliptina nos estudos controlados como terapia adjuvante.
No estudo de terapia adjuvante à pioglitazona, a alteração no peso corpóreo comparada ao placebo foi +0,1 kg e +1,3 kg para vildagliptina 50 mg ao dia e vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia, respectivamente.
A incidência de edema periférico quando vildagliptina foi adicionada à dose máxima de pioglitazona (45 mg, uma vez ao dia) foi 8,2% para 50 mg uma vez ao dia e 7,0% para 50 mg duas vezes ao dia comparada a 2,5% com a pioglitazona sozinha. A incidência de edema quando vildagliptina foi adicionada à pioglitazona como terapia associada inicial em pacientes virgens de tratamento foi; entretanto, menor que para a pioglitazona sozinha (50 mg uma vez ao dia 3,5%, 50 mg duas vezes ao dia 6,1% versus pioglitazona 30 mg 9,3%).

Em combinação com insulina
Em estudos clínicos, não houve aumento do risco, incidência ou gravidade de eventos hipoglicêmicos, comparado ao placebo quando Galvus® foi adicionado à insulina. Galvus® 50 mg duas vezes ao dia em combinação com insulina teve uma alteração média no peso corpóreo de +0,9 kg versus placebo.

Experiência pós-comercialização
Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram reportadas:
• Casos raros de hepatite reversível após a descontinuação do medicamento (veja "Advertências").
• Frequência desconhecida*: urticária, pancreatite.
* Como estas reações foram relatadas voluntariamente de uma população do tamanho incerto, não é possível estimar a frequência com segurança, que é portanto, classificada como "desconhecida".
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Superdose
Sinais e sintomas
Em voluntários sadios (sete de quatorze voluntários por grupo de tratamento), Galvus® foi administrado uma vez ao dia em doses diárias de 25, 50, 100, 200, 400 e 600 mg por até 10 dias consecutivos. Doses de até 200 mg foram bem toleradas. Com 400 mg, houve três casos de dor muscular e casos isolados de parestesia leve e transitória, febre, edema e aumento transitório nos níveis de lipase (2x ULN). Com 600 mg, um voluntário apresentou edema nos pés e mãos, e um aumento excessivo nos níveis de creatinina fosfoquinase (CPK), acompanhado pela elevação da alanina aminotransferase (AST), proteína C-reativa e mioglobina. Nesse grupo, três voluntários adicionais apresentaram edema de ambos os pés, acompanhado de parestesia em dois casos. Todos os sintomas e anormalidades laboratoriais foram resolvidos após a descontinuação do fármaco estudado.
Gerenciamento
Galvus® não é dialisável, entretanto, o principal metabólito de hidrólise (LAY151) pode ser removido por hemodiálise.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Dizeres legais
MS - 1.0068.1050
Venda sob prescrição médica
Fonte: Bulário Eletrônico da Anvisa, 13/08/12.

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