HERCEPTIN - Resultados de eficácia

Câncer de mama metastático
Herceptin®
como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.1
Herceptin® também foi usado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.2
Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2, com infusão durante três horas) com ou sem Herceptin®. Os pacientes poderiam ser tratados com Herceptin® até a progressão da doença.
A monoterapia com Herceptin®, utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.1
A utilização de Herceptin® em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença em comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo médio até a progressão da doença para os pacientes tratados com paclitaxel é de 3,9 meses (6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com Herceptin® em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.2
Herceptin® também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de Herceptin® com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta (61% versus 34%) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados apenas com docetaxel. A sobrevida média também aumentou de forma significativa nos pacientes tratados com a combinação, em comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).3
Câncer de mama inicial
No câncer de mama inicial, o uso adjuvante de Herceptin® foi investigado em um estudo (HERA) multicêntrico, randomizado, desenhado para comparar um ano de tratamento com Herceptin® a cada três semanas versus observação em pacientes com câncer de mama inicial HER2 positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Pacientes designados para Herceptin® receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ano.5
Os resultados de eficácia do estudo HERA estão resumidos na tabela a seguir:

Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a razão de risco transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço de Herceptin®.
Câncer Gástrico Avançado
Os resultados de eficácia do estudo ToGA estão resumidos na tabela 2. Os pacientes recrutados para o estudo não foram previamente tratados para adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastro-esofágica, HER2 positivo, sem possibilidade de terapia curativa. O endpoint primário foi sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados havia morrido: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devido a eventos relacionados com o câncer subjacente5.
A sobrevida global foi significativamente melhor no braço Herceptin® + capecitabina/5-FU e cisplatina comparado ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046, teste log-rank). O tempo médio da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com Herceptin® + capecitabina/5-FU e cisplatina. O risco de óbito diminuiu em 26% (razão de risco 0,74 IC 95% [0,60-0,91]) para pacientes no braço de Herceptin® comparado ao braço de capecitabina/5-FU 5.
Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/ independente do status FISH) resulta em um melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83) e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e Herceptin® + capecitabina/5-FU e cisplatina respectivamente.5
No estudo para a comparação do método, um alto grau de concordância ( > 95%) foi observado para as técnicas de SISH e FISH na detecção da amplificação do gene HER2 em câncer gástrico.6

Referências bibliográficas
1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999.
2 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Hak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresss HER2. The New England Journal of Medicine; 344 (11): 783, 2001.
3 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005.
4 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine; 353 (16): 1659, 2005.
5 Clinical Study Report - BO18255. A randomized, open-label, multicenter, international, comparative phase III trial designed to evaluate the efficacy and safety of trastuzumabe in combination with chemotherapy in patients with inoperable locally advanced or recurrent and/or metastatic HER-2positive adenocarcinoma of the stomach or gastro-esophageal junction.
6 Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.