JANUMET - Advertências

Gerais
JANUMET® não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.
Monitoramento da função renal: sabe-se que a metformina e a sitagliptina são substancialmente excretadas pelos rins. O risco de acúmulo de metformina e de acidose láctica aumenta de acordo com o grau de disfunção renal. Assim, pacientes com níveis de creatinina acima do limite normal para suas idades não devem receber JANUMET®. Em pacientes com idade avançada, JANUMET® deve ser titulado cuidadosamente para estabelecer a dose mínima com efeito adequado sobre a glicemia, porque o envelhecimento pode estar associado com redução da função renal. Em pacientes idosos, particularmente ≥80 anos de idade, a função renal deve ser monitorada regularmente.
Antes de iniciar o tratamento com JANUMET® e ao menos anualmente a seguir, a função renal deve ser avaliada e considerada normal. Nos casos em que é previsto o desenvolvimento de disfunção renal, esta avaliação deve ser mais freqüente e JANUMET® deve ser descontinuado se houver evidência de comprometimento renal.
Fosfato de sitagliptina
Hipoglicemia:
nos estudos clínicos de sitagliptina como monoterapia e sitagliptina como parte do tratamento combinado com metformina ou pioglitazona, as taxas de hipoglicemia relatadas com sitagliptina foram semelhantes às observadas em pacientes que recebiam placebo. O uso de sitagliptina em combinação com medicamentos que sabidamente causam hipoglicemia, como as sulfoniluréias ou a insulina, não foi adequadamente estudado.
Reações de hipersensibilidade: após a comercialização, houve relatos de reações de hipersensibilidade graves em pacientes que receberam sitagliptina, um dos componentes de JANUMET®. Essas reações incluem anafilaxia, angioedema e afecções cutâneas exfoliativas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson. Uma vez que essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, em geral não é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. O início dessas reações ocorreu nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com sitagliptina e em alguns relatos, após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade, deve-se descontinuar o uso de JANUMET®, avaliar outras possíveis causas para o evento e instituir um outro tratamento para o diabetes (veja CONTRA-INDICAÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS, Experiência Pós-comercialização).
Cloridrato de metformina
Acidose láctica:
a acidose láctica é uma complicação metabólica rara, porém grave, que pode ocorrer por acúmulo de metformina durante o tratamento com JANUMET® (fosfato de sitagliptina /cloridrato de metformina); quando ocorre é fatal em aproximadamente 50% dos casos. A acidose láctica também pode ocorrer em associação com várias situações fisiopatológicas, incluindo diabetes mellitus, e sempre que houver hipoperfusão e hipoxemia tecidual. A acidose láctica é caracterizada pela elevação dos níveis de lactato no sangue ( > 5 mmol/L), diminuição do pH, distúrbios eletrolíticos com aumento do intervalo aniônico e aumento da relação lactato/piruvato. Quando a metformina é considerada a causa da acidose láctica, são encontrados no plasma níveis de metformina geralmente > 5 mcg/mL.
A incidência relatada de acidose láctica em pacientes que recebem cloridrato de metformina é muito baixa (aproximadamente 0,03 casos/1.000 paciente-anos, com aproximadamente 0,015 casos fatais/1.000 paciente-anos). Em mais de 20.000 paciente-anos de exposição à metformina em estudos clínicos, não houve relatos de acidose láctica. Os casos relatados ocorreram principalmente em pacientes com diabetes e insuficiência renal significativa, incluindo doença renal intrínseca e hipoperfusão renal, freqüente em cenários de múltiplos problemas médico/cirúrgicos e múltiplas medicações concomitantes. Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva exigindo manejo farmacológico, em particular com insuficiência cardíaca congestiva aguda ou instável, sob risco de hipoperfusão e hipoxemia, têm risco aumentado de acidose láctica; esse risco aumenta com o grau de disfunção renal e a idade do paciente. O risco de acidose láctica pode, portanto, ser significativamente diminuído por meio da monitoração regular da função renal em pacientes em uso de metformina e com o uso da dose mínima efetiva. Em particular, o tratamento dos pacientes idosos deve ser acompanhado com monitoração cuidadosa da função renal. O tratamento com metformina não deve ser iniciado em pacientes com ≥80 anos de idade a menos que as medidas da depuração de creatinina demonstrem que a função renal não está diminuída, pois esses pacientes são mais susceptíveis ao desenvolvimeneto de acidose láctica. Além disso, a metformina deve ser imediatamente descontinuada na presença de qualquer condição associada à hipoxemia, desidratação ou septicemia. Um vez que a função hepática comprometida pode limitar significativamente a capacidade de depurar o lactato, a metformina geralmente deve ser evitada em pacientes com evidência clínica ou laboratorial de hepatopatia. Os pacientes devem ser advertidos contra a ingesta excessiva de álcool, seja aguda ou crônica, quando estiverem tomando metformina, pois o álcool potencializa os efeitos do cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Além disso, a metformina deve ser temporariamente descontinuada antes de qualquer estudo com utilização de radiocontraste intravascular e de qualquer procedimento cirúrgico.
O início da acidose láctica freqüentemente é sutil e acompanhado somente de sintomas inespecíficos, tais como: mal-estar, mialgias, desconforto respiratório, sonolência crescente e desconforto abdominal inespecífico. Pode haver hipotermia, hipotensão e bradiarritmias associadas quando a acidose for mais acentuada. O paciente e o seu médico devem estar cientes da importância de tais sintomas e o paciente deve ser instruído a avisar o médico imediatamente se eles ocorrerem. A metformina deve ser descontinuada até a situação ser esclarecida. Eletrólitos séricos, cetonas, glicemia e, se indicado, pH sangüíneo, níveis de lactato e mesmo os níveis de metformina sangüíneos podem ser úteis. Uma vez que o paciente esteja estabilizado com qualquer dose de metformina, os sintomas gastrointestinais relacionados à metformina que comumente ocorrem no início do tratamento são improváveis. A ocorrência tardia de sintomas gastrointestinais pode ser causada pela acidose láctica ou por outra doença grave.
Níveis de lactose plasmática venosa em jejum, acima do limite superior da normalidade, porém menores que 5 mmol/L em pacientes que recebem metformina não indicam necessariamente acidose láctica iminente e podem ser explicados por outros mecanismos, tais como diabetes mal controlado ou obesidade, atividade física vigorosa ou problemas técnicos no manuseio das amostras.
Deve-se suspeitar de acidose láctica em qualquer paciente com diabetes e acidose metabólica sem evidência de cetoacidose (cetonúria e cetonemia).
A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. Em pacientes com acidose láctica que estejam recebendo metformina, o fármaco deve ser descontinuado imediatamente e medidas de suporte gerais devem ser prontamente instituídas. Uma vez que o cloridrato de metformina é dialisável (com depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas), a hemodiálise imediata é recomendada para correção da acidose e para remover a metformina acumulada. Tais medidas freqüentemente resultam em pronta reversão dos sintomas e recuperação (veja CONTRA-INDICAÇÕES).
Hipoglicemia: a hipoglicemia não ocorre em pacientes que utilizem somente metformina sob circunstâncias normais, mas pode ocorrer quando a ingesta calórica for deficiente, quando exercícios vigorosos não forem compensados por suplementação calórica, durante uso concomitante de outros agentes hipoglicemiantes (tais como sulfoniluréias e insulina) ou etanol. Idosos, debilitados ou pacientes mal nutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou intoxicação alcoólica são particularmente susceptíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser mal reconhecida em idosos e em pessoas que estão tomando fármacos bloqueadores -adrenérgicos.
Uso concomitante com medicamentos que podem afetar a função renal ou a disposição da metformina: medicamento(s) concomitante(s) que podem afetar a função renal ou resultar em alterações hemodinâmicas significativas ou que podem interferir com a disposição da metformina, tais como compostos catiônicos eliminados por secreção tubular renal (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS, Cloridrato de metformina) devem ser utilizados com cuidado.
Estudos radiológicos que envolvem o uso intravascular de materiais de contraste iodado (como por exemplo, urografia excretória, colangiografia intravenosa, angiografia e tomografia de varredura computadorizada (TC) com contraste intravascular): estudos com contrastes intravasculares de material iodado podem causar alteração aguda da função renal e foram associados à acidose láctica em pacientes que recebem metformina (veja CONTRA-INDICAÇÕES). Conseqüentemente, quando um desses estudos estiver planejado, JANUMET® deve ser temporariamente descontinuado antes ou no momento do procedimento, suspenso durante as 48 horas subseqüentes e reinstituído somente após a função renal ter sido reavaliada e considerada normal.
Estados hipóxicos: choque cardiovascular de qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio e outras afecções caracterizadas por hipoxemia foram associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Se tais eventos ocorrerem em pacientes que recebem JANUMET®, o fármaco deve ser imediatamente descontinuado.
Procedimentos cirúrgicos: o uso de JANUMET® deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores, não associados à restrição de alimentos ou líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingesta oral tenha sido retomada e a função renal avaliada e considerada normal.
Ingestão de álcool: sabe-se que o álcool potencializa o efeito da metformina no metabolismo do lactato. Consequentemente, os pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool, aguda ou crônica, enquanto estiverem recebendo JANUMET®.
Comprometimento da função hepática: uma vez que a função hepática diminuída foi associada com alguns casos de acidose láctica, JANUMET® deve geralmente ser evitado por pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de doença hepática.
Níveis de vitamina B12: em estudos clinicos controlados de metformina com 29 semanas de duração, foi observada diminuição para níveis abaixo do normal de níveis séricos previamente normais da vitamina B12, sem manifestação clinica, em aproximadamente 7% dos pacientes. Tal diminuição, possivelmente por interferência na absorção de B12 do complexo de fator intrínseco-B12, é, entretanto, muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação de metformina ou da suplementação de vitamina B12. Recomenda-se avaliação anual dos parâmetros hematológicos para pacientes que recebem JANUMET® e qualquer anormalidade aparente deve ser apropriadamente investigada e manejada.
Certos indivíduos (aqueles com ingestão ou absorção inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem ser predispostos ao desenvolvimento de níveis abaixo do normal de vitamina B12. Nestes pacientes, pode ser útil a avaliação rotineira da vitamina B12, a intervalos de 2-3 anos.
Mudança no estado clínico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlado: um paciente com diabetes tipo 2 bem controlado previamente com JANUMET® que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doenças clínicas (especialmente doenças vagas ou obscuras) deve ser avaliado imediatamente quanto à evidência de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos e cetonas séricos, glicemia e, se indicado, pH sangüíneo, lactato, piruvato e níveis de metformina. Se ocorrer qualquer forma de acidose, JANUMET® deve ser imediatamente interrompido e outras medidas apropriadas de correção devem ser iniciadas.
Descontrole da glicemia: quando um paciente estabilizado em qualquer esquema antidiabético é exposto a situações de estresse, tais como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer descontrole temporário do controle glicêmico. Nessas ocasiões, pode ser necessário interromper a administração de JANUMET® e administrar temporariamente insulina. JANUMET® pode ser reinstituído após a resolução do episódio agudo.
Gravidez
Categoria de risco: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas com JANUMET® ou seus componentes; portanto, não se conhece a segurança de JANUMET® nessa população. O uso de JANUMET®, assim como o de outros agentes hipoglicemiantes orais, não é recomendado na gravidez.
Não existem estudos em animais com os componentes combinados de JANUMET® para avaliar efeitos na reprodução. Os seguintes dados são baseados nos achados de estudos com sitagliptina ou metformina individualmente.
Fosfato de sitagliptina
A sitagliptina não foi teratogênica para ratos em doses orais de até 250 mg/kg ou para coelhos que receberam até 125 mg/kg durante a organogênese (até 32 e 22 vezes, respectivamente, a exposição humana com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Em ratos, observou-se discreto aumento da incidência de malformações das costelas fetais (ausência, hipoplasia e costelas flutuantes) com doses orais de 1.000 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a exposição em humanos com base na dose diária recomendada de 100 mg/dia para humanos adultos). Na prole de ratos que receberam doses orais de 1.000 mg/kg/dia, foram observadas discretas reduções dos pesos corporais médios pré-desmame em ambos os sexos e ganhos de peso corporal pós-desmame em machos. No entanto, estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana.
Cloridrato de metformina
A metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos com doses de até 600 mg/kg/dia. Essa exposição representa cerca de 2-6 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos de 2.000 mg, com base nas comparações da área de superfície corporal de ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstraram barreira placentária parcial à metformina.
Lactação
Não foram conduzidos estudos em animais lactantes com os componentes combinados de JANUMET®. Em estudos conduzidos com os componentes individuais, a sitagliptina e a metformina foram excretados no leite de ratas lactantes. Não se sabe se a sitagliptina e/ou a metformina são excretadas no leite humano. Portanto, JANUMET® não deve ser utilizado por uma mulher que esteja amamentando.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia de JANUMET® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso em Idosos
Uma vez que a sitagliptina e a metformina são substancialmente excretadas pelos rins e porque o envelhecimento pode estar associado com a redução da função renal, JANUMET® deve ser usado com cautela à medida que a idade aumenta. A seleção das doses deve ser feita com cautela e baseada no monitoramento cuidadoso e regular da função renal (veja ADVERTÊNCIAS, Monitoramento da Função Renal).
Fosfato de sitagliptina
Nos estudos clínicos, a segurança e a eficácia de JANUMET® em idosos (65 anos de idade, N= 409) foram comparáveis às observadas em pacientes mais jovens ( < 65 anos de idade).
Cloridrato de metformina
Estudos clínicos controlados com a metformina não incluíram número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens, embora outros experimentos clínicos relatados não tenham mostrado diferenças na resposta entre pacientes idosos e mais jovens. Sabe-se que a metformina é substancialmente excretada pelos rins e, uma vez que o risco de reações adversas graves com esse fármaco é maior em pacientes com função renal diminuída, a metformina deve ser utilizada somente por pacientes com função renal normal (veja CONTRA-INDICAÇÕES).
Insuficiência hepática
Fosfato de sitagliptina
Em pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média e a Cmáx da sitagliptina aumentaram aproximadamente 21% e 13%, respectivamente, em comparação aos controles pareados saudáveis, após administração de uma dose única de 100 mg de fosfato de sitagliptina. Essas diferenças não são consideradas clinicamente significativas.
Não existe experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática grave (escore de Child-Pugh > 9). No entanto, como a sitagliptina é eliminada principalmente por via renal, não se espera que a insuficiência hepática grave afete a farmacocinética da sitagliptina.
Cloridrato de metformina
Não foram conduzidos estudos de farmacocinética da metformina em pacientes com insuficiência hepática.
Insuficiência renal
JANUMET® não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência renal (veja CONTRAINDICAÇÕES).