JANUMET - Caract farmacológicas

Mecanismo de Ação
JANUMET® combina dois agentes antidiabéticos com mecanismos de ação complementares, para melhorar o controle da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2: fosfato de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.
Fosfato de sitagliptin
O fosfato de sitagliptina é membro de uma classe de agentes hipoglicemiantes orais denominada inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 por meio do aumento dos níveis de hormônios incretina ativos. Os hormônios incretina, inclusive o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados pelo intestino ao longo do dia e seus níveis aumentam em resposta a uma refeição. As incretinas são parte de um sistema endógeno envolvido na regulação fisiológica da homeostase da glicose. Quando as concentrações sanguíneas de glicose estão normais ou elevadas,
o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a liberação de insulina das células betapancreáticas por meio de vias sinalizadoras intracelulares que envolvem o AMP cíclico. O tratamento com GLP-1 ou com inibidores da DPP-4 em modelos animais com diabetes tipo 2 demonstrou melhorar a responsividade das células beta à glicose e estimular a biossíntese e a liberação de insulina. Com níveis de insulina mais altos, a captação tecidual de glicose é aumentada. Além disso, o GLP-1 diminui a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas. A redução das concentrações de glucagon, associada a níveis mais altos de insulina, resulta em redução da produção hepática de glicose e conseqüente redução da glicemia. Quando as concentrações sanguíneas de glicose estão baixas, não são observadas estimulação da liberação de insulina e supressão da secreção de glucagon pelo GLP-1. O GLP-1 e o GIP não impedem a resposta normal do glucagon à hipoglicemia. A atividade do GLP-1 e do GIP é limitada pela enzima DPP-4, que hidrolisa rapidamente os hormônios incretina para produzir produtos inativos. A sitagliptina evita a hidrólise dos hormônios incretina pela DPP-4, aumentando conseqüentemente as concentrações plasmáticas das formas ativas de GLP-1 e GIP. Ao aumentar os níveis de incretina ativa, a sitagliptina aumenta a liberação de insulina e diminui os níveis de glucagon de forma dependente da glicose. Esse mecanismo dependente de glicose é diferente do mecanismo observado com as sulfoniluréias, pelo qual a insulina é liberada mesmo quando os níveis de glicose são baixos, o que pode causar hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 e em indivíduos normais. Em pacientes com diabetes tipo 2 com hiperglicemia, essas alterações nos níveis de insulina e de glucagon resultam em níveis mais baixos de hemoglobina A1c (HbA1c) e concentrações mais baixas da glicemia de jejum e pós-prandial. Embora a sitagliptina seja um inibidor potente e altamente seletivo da enzima DPP-4, ela não inibe as enzimas estreitamente relacionadas DPP-8 ou DPP-9. A inibição da DPP-8 ou da DPP-9, mas não da DPP-4, está associada à toxicidade nos modelos animais pré-clínicos e a alteração da função imunológica in vitro.
Cloridrato de metformina
A metformina é um agente antidiabético que melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes tipo 2, diminuindo a glicose basal e pós-prandial. Farmacologicamente, o mecanismo de ação é diferente de outras classes de agentes antidiabéticos orais. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção da glicose pelo intestino e melhora a sensibilidade à insulina, aumentando a captação e utilização periféricas da glicose. Diferentemente das sulfoniluréias, a metformina não causa hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 ou indivíduos normais (exceto em circunstâncias especiais, veja ADVERTÊNCIAS, Cloridrato de metformina) e não causa hiperinsulinemia. O tratamento com metformina não altera a secreção de insulina, enquanto os níveis de insulina em jejum e a resposta de insulina ao longo do dia podem, na verdade, diminuir.
Farmacocinética
JANUMET®
Os resultados de um estudo definitivo de bioequivalência em indivíduos saudáveis demonstraram que os comprimidos combinados de JANUMET® 50 mg/500 mg e 50 mg/1.000 mg são bioequivalentes à co-administração das doses correspondentes de fosfato de sitagliptina e cloridrato de metformina em comprimidos individuais.
Como a bioequivalência é demonstrada por meio da combinação de comprimidos da mínima e máxima dose disponível, a bioequivalência é conferida para a combinação de dose fixa de 50 mg/850 mg.
Absorção
Fosfato de sitagliptina
A biodisponibilidade absoluta da sitagliptina é de aproximadamente 87%. A co-administração de uma refeição rica em gordura com fosfato de sitagliptina não exerceu efeito na farmacocinética.
Cloridrato de metformina
A biodisponibilidade do comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina administrado em jejum é de aproximadamente 50-60%. Estudos que utilizaram comprimidos de 500 mg a 1.500 mg e 850 mg a 2.550 mg de cloridrato de metformina indicaram que há falta de proporcionalidade da dose com doses crescentes, o que se deve à absorção diminuída, em vez de alternância na eliminação. O alimento diminui a magnitude e atrasa ligeiramente a absorção da metformina, como mostrado por diminuição de aproximadamente 40 % na média do pico de concentração plasmática (Cmáx), e diminuição de 25% na área sob a curva da concentração plasmática versus tempo e prolongamento de 35 minutos do tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas após a administração de um único comprimido de 850 mg de metformina com alimento, quando comparado com administração em jejum de um comprimido com a mesma concentração. A importância clínica desses decréscimos não é conhecida.
Distribuição
Fosfato de sitagliptina
Após uma dose única de 100 mg de sitagliptina administrada por via intravenosa a indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 198 litros. A fração da sitagliptina que se liga reversivelmente às proteínas plasmáticas é pequena (38%).
Cloridrato de metformina
O volume de distribuição da metformina após dose única de um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina administrado via oral foi de 654 358 L, em média. A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é insignificante, em contraste com as sulfoniluréias, cuja porcentagem de ligação protéica é de mais de 90%. A metformina se distribui nos eritrócitos mais provavelmente em função do tempo. Com os esquemas posológicos e doses clínicas usuais dos comprimidos de cloridrato de metformina, a concentração plasmática da metformina no estado de equilíbrio é alcançada em 24-48 horas e é geralmente < 1 mcg/mL. Durante estudos clínicos controlados, os níveis máximos de metformina no plasma não excederam 5 mcg/mL, mesmo com as doses máximas.
Metabolismo
Fosfato de sitagliptina
A sitagliptina é eliminada principalmente de forma inalterada na urina; o metabolismo é uma via de menor importância. Aproximadamente 79% da sitagliptina é excretada inalterada na urina.
Após uma dose oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente 16% da radioatividade foi excretada na forma de metabólitos de sitagliptina. Seis metabólitos foram detectados em níveis-traço e não se espera que contribuam para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática da sitagliptina. Estudos in vitro indicaram que a principal enzima responsável pelo metabolismo limitado da sitagliptina foi a CIP3A4, com contribuição da CIP2C8.
Cloridrato de metformina
Um estudo com dose única por via intravenosa em indivíduos normais demonstrou que a metformina é excretada inalterada na urina e não é metabolizada no fígado (nenhum metabólito foi identificado em humanos) nem excretada na bile.
Eliminação
Fosfato de sitagliptina
Após a administração de uma dose de [14C]sitagliptina por via oral a indivíduos saudáveis, aproximadamente 100% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (13%) ou na urina (87%), uma semana após a administração. A t½ terminal aparente após uma dose de 100 mg de sitagliptina por via oral foi de aproximadamente 12,4 horas e a depuração renal foi de aproximadamente 350 mL/min. A eliminação da sitagliptina ocorre principalmente por excreção renal e envolve secreção tubular ativa. A sitagliptina é um substrato para o transportador-3 aniônico orgânico humano (hOAT-3), que pode estar envolvido na eliminação renal da sitagliptina. A relevância clínica do hOAT-3 no transporte da sitagliptina não foi estabelecida. A sitagliptina também é um substrato da p-glicoproteína, que também pode estar envolvida na mediação da eliminação renal da sitagliptina. No entanto, a ciclosporina, um inibidor da p-glicoproteína, não reduziu a depuração renal da sitagliptina.
Cloridrato de metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, o que indica que a secreção tubular é a principal rota de eliminação da metformina. Após a administração de uma dose oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado por via renal nas primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição.
Farmacodinâmica
Fosfato de sitagliptina
Geral
Em pacientes com diabetes tipo 2, a administração de doses únicas de sitagliptina por via oral leva à inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas, o que resulta em aumento de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de GLP-1 e GIP ativos, aumento dos níveis plasmáticos de insulina e de peptídeo-C, redução das concentrações de glucagon, redução da glicemia de jejum e redução dos picos de glicose após uma sobrecarga oral de glicose ou refeição.
Nos estudos clínicos fase III, com duração de 18 e 24 semanas, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina em pacientes com diabetes tipo 2 melhorou significativamente a função da célula beta, conforme avaliada por vários marcadores, inclusive HOMA-b (Avaliação de um Modelo de Homeostase-), razão pró-insulina:insulina e medidas de responsividade da célula beta ao teste de tolerância à refeição amostrado freqüentemente. Nos estudos fase II, a administração de 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia proporcionou eficácia glicêmica semelhante em comparação com a dose de 100 mg uma vez ao dia.
Em um estudo randômico, controlado com placebo, duplo cego, duplo-mascarado, com quatro períodos cruzados de dois dias, que envolveu indivíduos adultos saudáveis, os efeitos nas concentrações plasmáticas das formas ativas e total de GLP-1 e nas concentrações de glicose após co-administração de sitagliptina e metformina foram comparados ao observados depois da administração da sitapliptina, metformina ou placebo isoladamente. A média ponderada das concentrações de GLP-1 ativo incrementadas 4 horas após alimentação aumentou aproximadamente 2 vezes depois da administração de sitagliptina isoladamente ou da metformina isoladamente, em comparação com o placebo. O efeito nas concentrações de GLP 1 ativo após co-administração da sitagliptina e metformina foi aditivo e essas concentrações aumentaram aproximadamente 4 vezes em comparação com o placebo. A sitagliptina isoladamente aumentou as concentrações de GLP-1 ativo, provavelmente refletindo a inibição da DPP-4, enquanto a metformina isoladamente aumentou à uma mesma extensão as concentrações de GLP-1 ativo e total, sugerindo um mecanismo diferente para esse aumento, principalmente em conseqüência do aumento das concentrações de GLP-1 total. Os resultados do estudo também demonstraram que a sitagliptina, mas não a metformina, aumenta as concentrações de GIP ativo. Nos estudos com indivíduos saudáveis, a sitagliptina não diminuiu a glicemia ou causou hipoglicemia, sugerindo que as ações insulinotrópicas e supressoras de glucagon do fármaco são dependentes da glicose.
Efeitos na Pressão Arterial
Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, conduzido em pacientes hipertensos que recebiam um ou mais anti-hipertensivos (inclusive inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e diuréticos), a co-administração com sitagliptina foi geralmente bem tolerada. Nesses pacientes, a sitagliptina exerceu efeito redutor discreto na pressão arterial; em comparação com o placebo, o tratamento com 100 mg/dia de sitagliptina reduziu a pressão arterial sistólica ambulatorial média de 24 horas em aproximadamente 2 mmHg. Não foram observadas reduções em indivíduos normotensos.
Eletrofisiologia Cardíaca
Em um estudo cruzado, randômico, controlado com placebo, 79 indivíduos saudáveis receberam uma dose única de 100 mg ou de 800 mg de sitagliptina (8 vezes a dose recomendada) por via oral e placebo. A dose recomendada de 100 mg não exerceu efeito no intervalo QTc na concentração plasmática máxima ou em qualquer outro ponto de tempo durante o estudo. Após a dose de 800 mg, o aumento máximo da alteração média do intervalo QTc corrigida pelo placebo em relação ao período basal três horas após a dose foi de 8,0 milissegundos; este pequeno aumento não foi considerado clinicamente significativo. As concentrações plasmáticas máximas de 800 mg de sitagliptina foram aproximadamente 11 vezes mais altas do que as concentrações máximas após uma dose de 100 mg.
Os pacientes com diabetes tipo 2 que receberam diariamente 100 mg (N= 81) ou 200 mg de sitagliptina (N= 63) não apresentaram alterações significativas no intervalo QTc com base nos dados de ECG obtidos no momento da concentração plasmática máxima esperada.