OPINOX - Resultados de eficácia

Esquizofrenia: a eficácia da olanzapina no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em 2 estudos controlados de curto prazo (6 semanas) de pacientes internados que reuniam os critérios do DSM III-R (Manual de diagnóstico estatístico de doenças mentais) para esquizofrenia. Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos, entre eles a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral, usado tradicionalmente para avaliar os efeitos do tratamento na esquizofrenia. O fator de psicose da BPRS (desorganização conceitual, conduta alucinatória e alteração do conteúdo do pensamento) é considerado um instrumento particularmente útil para avaliar os pacientes esquizofrênicos. Uma segunda avaliação tradicional, a Impressão Clínica Global (CGI), reflete a impressão de um observador hábil, completamente familiar com manifestações de esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente. Além disso, mais duas escalas recentemente desenvolvidas foram empregadas; estas incluíram a Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS), na qual estão enquadrados os 18 itens do BPRS e a Escala para Avaliação dos Sintomas Negativos (SANS). O estudo clínico resume o foco nos seguintes parâmetros: PANSS total e/ou BPRS total; fator de psicose na BPRS; subescala negativa da PANSS ou da SANS e gravidade da CGI. Os resultados dos estudos são:
(1)Em um estudo clínico, placebo-controlado de 6 semanas (N = 149) envolvendo duas doses fixas de 1 e 10 mg/dia de olanzapina, a olanzapina 10 mg/dia (mas não 1 mg/dia), foi superior ao placebo na PANSS total (também na BPRS total resumida) no fator de psicose da BPRS, na subescala negativa da PANSS e na gravidade da CGI.
(2)Em um estudo clínico, placebo-controlado de 6 semanas (N = 253), envolvendo 3 intervalos de doses fixas (5,0 ± 2,5 mg/dia; 10,0 ± 2,5 mg/dia e 15,0 ± 2,5 mg/dia), os grupos de dose de olanzapina mais altos (doses médias efetivas de 12 e 16 mg/dia, respectivamente) foram superiores ao placebo no resultado da BPRS total, fator de psicose da BPRS e no resultado de gravidade da CGI. O grupo de dose mais alta de olanzapina foi superior ao placebo no SANS.
Não houve vantagem evidente para o grupo de dose alta sobre o grupo de dose média.
O exame dos grupos de população (raça e sexo) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses subgrupos.
Em um estudo de longo prazo com pacientes internados que reuniam predominantemente os critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram estáveis durante o tratamento aberto com a olanzapina por pelo menos 8 semanas, 326 foram randomizados para continuar com suas doses de olanzapina (intervalo de 10 a 20 mg/dia) ou com placebo. O período de acompanhamento para observar os pacientes quanto à recidiva, definido como o aumento dos sintomas positivos na BPRS ou hospitalização, foi de 12 meses. Contudo, a interrupção antecipada do estudo foi devido a um excesso das recidivas com o placebo, comparado às recidivas com a olanzapina. A olanzapina foi superior ao placebo no período da recidiva, o principal desfecho clínico avaliado neste estudo. Portanto, a olanzapina foi mais efetiva que o placebo na manutenção da eficácia em pacientes estabilizados por aproximadamente 8 semanas e seguidos por um período de observação de até 8 meses.
• Mania (mania pura ou mista)
Monoterapia: a eficácia da olanzapina no tratamento dos episódios maníacos agudos foi estabelecida em dois estudos a curto prazo, placebos-controlados (um de 3 semanas e um de 4 semanas) em pacientes que reuniram os critérios para Transtorno Bipolar I com episódios maníacos ou mistos. Estes estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem ciclagem rápida. O instrumento primário usado para avaliar os sintomas maníacos nesses estudos foi a Escala de Mania Young (Y-MRS), uma escala de 11 itens preenchida pelo médico, tradicionalmente usada para avaliar o grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, humor elevado, fala, atividade aumentada, interesse sexual, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento). O principal desfecho clínico deste estudo foi uma redução na pontuação da Y-MRS ao longo do estudo. Os resultados desses estudos são:
(1) No estudo placebo-controlado de 3 semanas (N = 67) que envolveu um intervalo de dose de olanzapina (5-20 mg/dia, diariamente, iniciando com 10 mg/dia), a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y-MRS.
(2) Em um estudo placebo-controlado de 4 semanas (N = 115) que envolveu um intervalo de dose de olanzapina (5-20 mg/dia, iniciando a 15 mg/dia), a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação na Y-MRS total.
(3) Em outro estudo, 361 pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV para mania ou episódio misto de transtorno bipolar, com resposta clínica à olanzapina de 5 a 20 mg/dia na fase inicial do tratamento aberto por aproximadamente duas semanas, em média, foram randomizados para continuar o tratamento com olanzapina na mesma dose (N = 225) ou para realizar o tratamento com placebo (N = 136), com o objetivo de observar as taxas de recaída dos pacientes.
Na fase duplo-cega do estudo, aproximadamente 50% dos pacientes do grupo recebendo olanzapina interromperam o tratamento até o 59° dia e 50% dos pacientes do grupo tratados com placebo interromperam o tratamento até o 23° dia. As respostas durante a fase aberta foram definidas como uma diminuição na pontuação total da escala Y-MRS ≤ 12 e da escala HAM-D 21 ≤ 8. As recaídas durante a fase duplo-cega foram definidas como um aumento na pontuação das escalas Y-MRS ou HAM-D 21 ≥ 15, ou ocorrendo hospitalização em caso de mania ou depressão. Na fase randomizada, os pacientes que continuaram recebendo olanzapina apresentaram um significativo aumento no tempo do aparecimento de uma recaída.
Terapia em combinação: a eficácia do uso de olanzapina concomitantemente com lítio ou valproato no tratamento dos episódios maníacos agudos foi estabelecida em dois estudos controlados em pacientes que reuniram os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar I com episódios maníacos ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem curso de ciclagem rápida. Os resultados desses estudos são os seguintes:
(1) Em um estudo de combinação, placebo-controlado de 6 semanas, 175 pacientes internados sob tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou mistos, foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com sua terapia original. A olanzapina (em um intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando a 10 mg/dia) combinada com lítio ou valproato (em um intervalo terapêutico de 0,6 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolado na redução da pontuação na Y-MRS total.
(2) Em um segundo estudo de combinação, placebo-controlado de 6 semanas, 169 pacientes internados sob tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou mistos (Y-MRS ≥ 16), foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com suas terapias originais. A olanzapina (em um intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando a 10 mg/dia) combinada com lítio ou valproato (em um intervalo terapêutico de 6,0 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolado na redução da pontuação na Y-MRS total.
Prevenção de Recorrência do Transtorno Bipolar: a eficácia e segurança da olanzapina na prevenção da recorrência do transtorno bipolar foram investigadas em quatro estudos randomizados, duplos-cegos e controlados. Em cada estudo, a olanzapina foi administrada por via oral, na forma de comprimidos ou cápsulas, em dose de 5 a 20 mg/dia. As doses de lítio (300 a 1800 mg/dia) e de valproato (500 a 2500 mg/dia) foram ajustadas para manter níveis terapêuticos plasmáticos seguros.
O primeiro estudo procurou estabelecer a não inferioridade da olanzapina versus lítio em termos de incidência da recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão. Pela definição de recorrência (incluindo hospitalização), os pacientes tratados com olanzapina tiveram uma incidência estatisticamente inferior de recorrência bipolar (31,3% versus 42,5%; p = 0,017) e de recorrência de mania (14,7% versus 31,3%; p < 0,001), quando comparado aos pacientes tratados com lítio. Os pacientes tratados com olanzapina também demonstraram um período estatisticamente mais longo até a recorrência de transtorno bipolar ou mania do que os pacientes tratados com lítio. Além disso, a olanzapina foi tão eficaz quanto o lítio em prolongar o período de uma recorrência depressiva. A taxa de recorrência e o período até sua ocorrência foram estatisticamente mais favoráveis para os pacientes tratados com olanzapina do que para os pacientes tratados com lítio.
O segundo estudo, de 47 semanas, procurou estabelecer a superioridade da olanzapina versus placebo em termos do tempo até a recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão. Esse estudo mostrou que o tempo até uma recorrência para mania ou depressão foi estatisticamente maior para a olanzapina do que para o placebo (174 dias para olanzapina e 22 dias para placebo). Os pacientes tratados com olanzapina tiveram, ainda, taxas estatisticamente menores de recorrência para mania (16,4%) quando comparada ao placebo (41,2%), e para depressão (34,7% para olanzapina versus 47,8% para o placebo).
O terceiro estudo procurou estabelecer a superioridade da olanzapina mais um estabilizador do humor (lítio ou valproato) versus placebo mais um estabilizador do humor em termos do tempo até a recorrência sindrômica para pacientes em remissão sindrômica de mania e depressão.
Para as análises usando a definição comum de recorrência sintomática, a incidência de recorrência de mania isolada foi estatisticamente menor para o grupo de tratamento com olanzapina mais estabilizador do humor do que para o grupo de tratamento com placebo mais estabilizador do humor. Esses dados demonstram a utilidade da olanzapina não apenas como monoterapia, mas também em combinação com lítio ou valproato, para tratamento de prevenção da recorrência bipolar.
O quarto estudo, duplo-cego, randomizado, de 47 semanas, comparou a olanzapina ao divalproato. Nesse estudo, a olanzapina mostrou-se estatisticamente mais eficaz que o divalproato em reduzir a sintomatologia maníaca (p = 0,002). Além disso, o tempo até a remissão sintomática de mania foi significativamente menor para a olanzapina que para o divalproato (14 dias para a olanzapina e 62 dias para o divalproato; p = 0,047).