OXALIPLATINA - Advertências e precauções

A oxaliplatina somente deve ser utilizada em unidades especializadas na administração de medicamentos oncológicos e deve ser administrado sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica.
Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal severa, a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função renal deve ser rigorosamente monitorada e a dose inicial recomendada de oxaliplatina é 65 mg/m2 (vide Advertências e Precauções - Pacientes com insuficiência renal).
Os pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorados quanto aos sintomas alérgicos. Reações alérgicas podem ocorrer durante qualquer ciclo. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactoides em decorrência da oxaliplatina, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento sintomático apropriado. A reintrodução da oxaliplatina nestes pacientes é contraindicada.
No caso de extravasamento da oxaliplatina, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento sintomático local padrão. Evite o uso de compressas frias em caso de extravasamento da oxaliplatina.
A neurotoxicidade sensorial periférica da oxaliplatina deve ser cuidadosamente monitorada, especialmente se administrada concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Uma avaliação neurológica deve ser realizada antes de cada administração e depois periodicamente. No caso de ocorrer sintomas neurológicos (parestesia, disestesia), deve ser realizada a seguinte recomendação de ajuste na dose da oxaliplatina, baseado na duração e gravidade destes sintomas:
• se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem desagradáveis, ou se a parestesia sem insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, a dose subsequente da oxaliplatina deve ser reduzida em 25%;
• se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com a oxaliplatina deve ser interrompido;
• se os sintomas melhorarem após a interrupção do tratamento com a oxaliplatina, a re-introdução do tratamento pode ser considerada.
Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (vide Reações Adversas), durante ou algumas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com a oxaliplatina deve ser administrada durante um período de seis horas. Para prevenir disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou algumas horas após a administração da oxaliplatina.
Sinais e sintomas de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS, também conhecida como Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível - PRES) podem ser dor de cabeça, funcionamento mental alterado, convulsões, visão anormal desde turva até cegueira, associados ou não com hipertensão (vide Reações Adversas). O diagnóstico da Síndrome de Leucoenfalopatia Posterior Reversível é embasado mediante confirmação imaginológica do cérebro.
A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, permite uma terapia profilática e/ou terapêutica antiemética (vide Reações Adversas). A desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e até distúrbios renais podem estar associadas com diarreia/êmese severa, particularmente quando a oxaliplatina é utilizada em associação com fluoruracila (5-FU).
Se ocorrer toxicidade hematológica (evidenciados por valores de contagem sanguínea no estado basal, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de tratamento, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), a administração do próximo ciclo ou do primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até que a contagem sanguínea retorne a níveis aceitáveis. Um hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos deve ser realizado antes de iniciar o tratamento e antes de cada ciclo subsequente.
Os pacientes devem ser adequadamente informados quanto ao risco de diarreia/êmese e neutropenia após administração concomitante da oxaliplatina e fluoruracila (5-FU), de modo que contatem imediatamente seu médico para uma conduta apropriada.
Para administração concomitante da oxaliplatina e fluoruracila (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para as toxicidades associadas ao fluoruracila devem ser aplicados.
Se ocorrer diarreia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) e trombocitopenia severa (plaquetas < 50 x 109/L), o tratamento com a oxaliplatina deve ser descontinuado até a melhora ou a recuperação, e a dose da oxaliplatina deve ser reduzida em 25% nos ciclos subsequentes, além de quaisquer reduções necessárias na dose do fluoruracila.
Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispnéia, estertores crepitantes ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com a oxaliplatina deve ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (vide Reações Adversas).
No caso dos resultados de testes de função hepática anormais ou hipertensão portal que não resulte evidentemente de metástases hepática, casos muito raros de distúrbios vasculares hepáticos induzidos pelo fármaco devem ser considerados.
Para os detalhes de ajuste de dose de bevacizumabe, consulte as informações contidas na bula deste produto.
Incompatibilidades
- NÃO misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre simultaneamente pela mesma linha de infusão.
- NÃO utilize em associação com soluções ou produtos alcalinos, em particular fluoruracila (5-FU), soluções básicas, preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas.
Soluções ou produtos alcalinos afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.
- NÃO use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com a solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.
- NÃO use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina.
Pacientes pediátricos
A oxaliplatina como agente único foi avaliado em 2 estudos de fase I (69 pacientes) e 2 estudos de fase II (166 pacientes). Um total de 235 pacientes pediátricos (7 meses - 22 anos de idade) com tumores sólidos foram tratados.
Num estudo de fase I/II, a oxaliplatina foi administrada por infusão IV durante 2 horas nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas (ciclo 1), por um máximo de 6 ciclos, em 43 pacientes com tumores sólidos malignos refratários ou recaídos, principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e oito (28) pacientes pediátricos foram tratados no estudo de fase I com 6 níveis de dosagem iniciando a 40 mg/m2 e até 110 mg/m2. A toxicidade da dose-limitante (TDL) foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes dos 3 pacientes tratados com 110 mg/m2. Deste modo, a dose recomendada (DR) foi estabelecida como 90 mg/m2 administrada por via IV nos dias 1, 8 e 15 a cada 4 semanas. Quinze (15) pacientes foram tratados com a dose recomendada de 90 mg/m2 por via IV obtidos a partir de um estudo de fase I e os principais eventos adversos observados foram: parestesia (60%, G3/4: 6,7%), febre (40%, G3/4: 6,7%) e trombocitopenia (40%, G3/4: 26,7%).
Num segundo estudo de fase I, a oxaliplatina foi administrada em 26 pacientes pediátricos por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) em 5 níveis de dosagem iniciando a 100 mg/m2 e até 160 mg/m2, por um máximo de 6 ciclos. No último nível de dosagem, a oxaliplatina 85 mg/m2 foi administrado no dia 1 a cada 2 semanas, por um máximo de 9 doses. Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis principalmente neuroblastoma e ganglioneuroblastoma, para o qual o tratamento padrão não existe ou não é mais eficaz. A TDL foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes tratados com 160 mg/m2 de oxaliplatina. A DR foi 130 mg/m2 a cada 3 semanas. Uma dose de 85 mg/m2 a cada 2 semanas também foi estabelecida como tolerável. Baseado nestes estudos, a oxaliplatina 130 mg/m2 por infusão IV durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas (ciclo 1) foi utilizada nos estudos de fase II subsequentes.
Em um estudo de fase II, 43 pacientes pediátricos com tumores do SNC embrionários recorrentes ou refratários foram tratados por um máximo de 12 meses na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes < 10 Kg, a dose da oxaliplatina utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: leucopenia (67,4%, G3/4: 11,6%), anemia (65,1%, G3/4: 4,7%), trombocitopenia (65,1%, G3/4: 25,6%), vômito (65,1%, G3/4: 7,0%), neutropenia (58,1%, G3/4: 16,3%) e neuropatia sensorial periférica (39,5%, G3/4: 4,7%). Foi observada uma única resposta parcial (taxa de resposta objetiva: 2,3%).
Num segundo estudo de fase II, 123 pacientes pediátricos foram tratados por tumores sólidos recorrentes, sarcoma de Ewing ou PNET (tumor neuro-ectodérmico primitivo) periférico, osteossarcoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, por um máximo de 12 meses ou 17 ciclos. Nos pacientes com idade inferior a 12 meses, a dose de oxaliplatina utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos mais comuns relatados foram: neuropatia sensorial periférica (53,2%, G3/4: 14,9%), trombocitopenia (40,4%, G3/4: 25,5%), anemia (40,4%, G3/4: 14,9%), vômito (31,9%, G3/4: 0%), náusea (29,8%, G3/4: 2,1%) e TGO aumentada (25,5%, G3/4: 4,3%). Não foram observadas respostas.
Os parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável foram avaliados em 105 pacientes pediátricos durante o primeiro ciclo.
O clearance médio nos pacientes pediátricos, estimado pela análise da população farmacocinética, foi 4,70 L/h. A variabilidade inter-paciente do clearance da platina nos pacientes pediátricos com câncer foi 40,9%. Os parâmetros farmacocinéticos médios da platina ultrafiltrável foram Cmáx de 0,75 + 0,24 mcg/mL, AUC0-48 de 7,52 + 5,07 mcg.h/mL e AUCinf de 8,83 + 1,57 mcg.h/mL com 85 mg/m2 de oxaliplatina e Cmáx de 1,10 + 0,43 mcg/mL, AUC0-48 de 9,74 + 2,52 mcg.h/mL e AUCinf de 17,30 + 5,34 mcg.h/mL com 130 mg/m2 de oxaliplatina.
As análises farmacocinética/farmacodinâmica foram realizadas em 43 pacientes pediátricos que foram avaliáveis pelos estudos farmacocinéticos de fase II. Os resultados não sugeriram qualquer relação entre AUC e parâmetros de segurança testados como distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios renal e urinário ou distúrbios hematológicos para esta população de pacientes pediátricos.
Não foi estabelecida a efetividade de oxaliplatina como agente único nas populações pediátricas descrita acima. A inclusão de pacientes em ambos os estudos de fase II foi interrompida devido à falta de resposta do tumor.
Gravidez e lactação
Até o momento não existem dados disponíveis com relação à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados pré-clínicos, o uso de oxaliplatina é provavelmente letal e/ou teratogênico ao feto humano na dose terapêutica recomendada e, portanto, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado depois que a paciente for informada apropriadamente sobre os riscos ao feto e com consentimento da paciente.
Assim como com outros agentes citotóxicos, medidas contraceptivas efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com oxaliplatina.
Não foi estudada a passagem da oxaliplatina para o leite materno. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com a oxaliplatina.
Pacientes idosos
Não foi observado aumento de toxicidade severa quando a oxaliplatina foi utilizada como agente único ou em associação com fluoruracila (5-FU), em pacientes com idade superior a 65 anos. Consequentemente, não é necessário um ajuste na dose específico para pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com câncer gastrointestinal com variados níveis de insuficiência renal, tratados com oxaliplatina (infusão intravenosa de duas horas, a cada duas semanas, por um máximo de 12 ciclos) em associação com 5-FU/FA (FOLFOX4), a oxaliplatina demonstrou impacto clínico mínimo na função renal, conforme avaliado através do clearance médio de creatinina.
Os resultados de segurança foram similares entre os grupos de pacientes. Entretanto, a duração da exposição foi mais curta para pacientes com insuficiência renal. A exposição mediana foi de 4, 6 e 3 ciclos para pacientes com insuficiência renal leve, moderada e severa, respectivamente. Em pacientes com função renal normal, a exposição mediana foi de 9 ciclos. Mais pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos em grupos com insuficiência renal. A dose inicial de oxaliplatina já foi reduzida para 65 mg/m2 para pacientes com insuficiência renal severa.
Em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve a moderada, a dose recomendada de oxaliplatina é 85 mg/m2. Em pacientes com insuficiência renal severa, a dose inicial recomendada deve ser reduzida para 65 mg/m2.
Pacientes com insuficiência hepática
Um estudo de fase I com oxaliplatina em monoterapia por infusão IV durante 2 horas a cada 3 semanas, incluiu pacientes adultos com câncer com diferentes graus de insuficiência hepática (nenhuma severa). A dose inicial de oxaliplatina foi baseada no grau da disfunção hepática, e foi então aumentada até 130 mg/m2 para qualquer grau de insuficiência hepática (nenhuma severa). De maneira geral, a gravidade e os tipos de toxicidade observados foram toxicidades esperadas com o uso de oxaliplatina (vide Reações Adversas). Não foi observada correlação entre o aumento da toxicidade total e a piora da função hepática. Não houve diferenças nas frequências dos eventos entre os diferentes grupos de tratamentos baseados no grau de insuficiência hepática.
Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes de dose específicos para pacientes com testes da função hepática anormais.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Nenhum estudo sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas foi realizado. Entretanto, o tratamento com oxaliplatina resultando em um aumento no risco de tontura, náusea e vômito e outros sintomas neurológicos que afetam a marcha e o equilíbrio podem levar a uma influência pequena ou moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas.
As anormalidades na visão, em particular perda de visão transitória (reversível após a descontinuação do tratamento), podem afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser prevenidos quanto ao potencial efeito destes eventos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.