PERSANTIN - Informações técnicas

Propriedades farmacológicas: A substância ativa de PERSANTIN, o dipiridamol, inibe a recaptação de adenosina nos eritrócitos, nas plaquetas e nas células endoteliais in vitro e in vivo. A inibição atinge no máximo 80%, sendo dose-dependente em concentrações terapêuticas (0,5 - 2 mcg/ml). Conseqüentemente, há um aumento local da concentração de adenosina que atua no receptor A2 das plaquetas, estimulando a adenilciclase plaquetária e aumentando assim os níveis de AMPc plaquetário. Desse modo, a agregação plaquetária é inibida em resposta aos vários estímulos, tais como PAF, colágeno e ADP. A diminuição da agregação plaquetária reduz o consumo de plaquetas aos níveis normais. Além disso, a adenosina tem um efeito vasodilatador, e este é um dos mecanismos pelo qual o dipiridamol produz a vasodilatação. O dipiridamol inibe a fosfodiesterase em vários tecidos. Enquanto a inibição de AMPc-fosfodiesterase é fraca, níveis terapêuticos inibem GMPc-fosfodiesterase, aumentando assim a produção de GMPc pelo fator relaxante de origem endotelial.
O dipiridamol também estimula a biossíntese e a liberação da prostaciclina pelo endotélio. Além disso, o dipiridamol reduz a trombogenicidade das estruturas subendoteliais pelo aumento da concentração do mediador 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadienóico).
Farmacocinética: A maioria dos dados farmacocinéticos é baseada em voluntários saudáveis. Há linearidade de doses para todas as doses terapêuticas de dipiridamol. Após administração de PERSANTIN drágeas, a droga demora de 10-15 min para ser absorvida, devido à desintegração da drágea e o esvaziamento gástrico. Depois disso, é rapidamente absorvida e sua concentração plasmática máxima é atingida após uma hora. A média (variação) da concentração máxima em condições estáveis, com 75 mg 3 vezes ao dia é de 1,86 mcg/ml (1,23 - 3,27 mcg/ml) e da concentração mínima é de 0,13 mcg/ml (0,06 - 0,26 mcg/ml). Com doses de 75 mg 4 vezes ao dia, a concentração máxima é de 1,54 mcg/ml (0,975 - 2,17 mcg/ml) e a concentração mínima é de 0,269 mcg/ml (0,168 - 0,547 mcg/ml). Com doses de 100 mg 4 vezes ao dia, a concentração máxima é de 2,36 mcg/ml (1,13 - 3,81 mcg/ml) e a concentração mínima é de 0,432 mcg/ml (0,186 - 1,38 mcg/ml). A fase de distribuição observada após administração intravenosa não pode ser distinguida da distribuição após administração oral. A meia-vida dominante é de aproximadamente 40 minutos, como no caso da administração intravenosa. Após administração intravenosa, ocorre uma fase de eliminação terminal com meia-vida de aproximadamente 13 horas. Essa fase terminal de eliminação é relativamente pouco significativa, pois representa uma pequena proporção do total absorvido, como evidencia o fato de que o estado de equilíbrio é atingido dentro de dois dias tanto para três como para quatro doses ao dia. Não ocorre acúmulo significativo da droga com o uso prolongado. O volume de distribuição aparente do compartimento central (VC) é de cerca de 5 litros (similar ao volume plasmático). O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio é de cerca de 100 litros, refletindo distribuição em vários compartimentos. O clearance total é de aproximadamente 250 ml/min e o tempo de permanência é de aproximadamente 8 horas (resultado de um MRT intrínseco de aproximadamente 6,4 horas e um tempo médio de absorção de 1,4 horas). A farmacocinética estimada, bem como os resultados experimentais em estados de equilíbrio, indicam que o regime de três ou quatro doses ao dia é adequado. O tratamento com dipiridamol drágeas no estado de equilíbrio produz uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 60% e uma biodisponibilidade relativa de aproximadamente 95% quando comparada com a administração de solução oral. Isto se deve ao efeito de primeira passagem pelo fígado, que remove cerca de 1/3 da dose administrada, e também à absorção incompleta da droga.
Distribuição do dipiridamol: A distribuição do dipiridamol é bastante ampla, atingindo vários órgãos, devido ao fato de ser altamente lipofílico. Em animais, o dipiridamol distribui-se preferencialmente pelo fígado, depois pelos pulmões, rins, baço e coração. A droga não atravessa significativamente a barreira hematoencefálica. A transferência placentária de dipiridamol é muito baixa. Em um caso detectou-se aproximadamente 1/17 da concentração plasmática no leite materno.
A ligação do dipiridamol com proteínas é de aproximadamente 97-99%, ligando-se principalmente à 1-alfa-ácido-glicoproteína e à albumina.
Metabolismo do dipiridamol: A metabolização do dipiridamol ocorre no fígado. O dipiridamol é metabolizado por conjugação com ácido glicurônico, formando principalmente um monoglicuronídeo e somente pequenas quantidades de diglicuronídeos. Na administração oral, aproximadamente 80% da concentração plasmática total não é metabolizada, e 20% da quantidade total é de monoglicuronídeo.
Eliminação do dipiridamol: A excreção renal do composto não-metabolizado é insignificante ( < 0,5%). A excreção urinária do metabólito glicuronídeo é baixa (5%). Os metabólitos são quase totalmente excretados por via biliar (cerca de 95%), com alguma evidência de recirculação entero-hepática.
Cinética em pacientes idosos: A concentração plasmática após administração de drágeas em idosos (acima de 65 anos) foi aproximadamente 50% maior que em indivíduos mais jovens (abaixo de 55 anos). A diferença é causada principalmente pela menor velocidade de remoção da substância do sangue. A absorção em idosos parece ser similar à que ocorre em mais jovens.
Cinética em pacientes com disfunção hepática: Pacientes com insuficiência hepática não apresentaram mudanças na concentração plasmática de dipiridamol, mas observou-se um aumento de glicuronídeos (farmacodinamicamente inativos). Sugere-se administrar dipiridamol sem restrição, desde que não haja evidência clínica de insuficiência hepática.
Cinética em pacientes com disfunção renal: Nos casos de insuficiência renal, nenhuma alteração na farmacocinética é esperada, pois a excreção renal é muito baixa (5%). No estudo realizado em pacientes com clearance de creatinina variando em aproximadamente 15 ml/min a > 100 ml/min, não se observaram alterações na farmacocinética de dipiridamol ou nos seus metabólitos glicuronídeos quando os dados foram corrigidos para diferenças relacionadas à idade.