Índice Remédio PREVAX

Apresentações
Solução injetável de 3 mg/ml. Embalagem contendo 6 ampolas com 1 ml.
Comprimidos de 15 mg. Embalagem com 10 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
USO INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSO
Composição
Cada ml de solução injetável contém: folinato de cálcio 3,24 mg (equivalente a 3 mg de ácido folínico). Excipientes: hidróxido de sódio e água para injeção. Cada comprimido contém: folinato de cálcio 16,2 mg (equivalente a 15 mg de ácido folínico). Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, amido e estearato de magnésio.
Informações técnicas
MODO DE AÇÃO
PREVAX (folinato de cálcio) é uma mistura de diastereoisômeros do ácido tetra-hidrofólico, uma coenzima essencial para a síntese de ácidos nucléicos. O composto biologicamente ativo é o L-isômero, conhecido como ácido folínico ou fator citrovorum. Devido à sua rápida conversão para outros derivados do ácido tetra-hidrofólico, o folinato de cálcio é um potente antídoto para os efeitos tóxicos que atingem os sistemas hematopoiético e retículo-endotelial causados pelos antagonistas do ácido fólico (metotrexato, pirimetamina e trimetoprima).
Ele também demonstrou ser eficaz na correção de diversas anemias megaloblásticas e macrocíticas por deficiência de folato.
Em alguns tipos de cânceres, postulou-se que o folinato de cálcio entra e resgata as células normais dos efeitos tóxicos dos antagonistas do ácido fólico, preferencialmente as células tumorais, devido a diferença de mecanismo de transporte de membrana; este conceito é a base da terapia de alta dose de metotrexato com resgate de folinato de cálcio.
PREVAX (folinato de cálcio) administrado em tempo apropriado resgata as células da medula óssea e gastrintestinais do metotrexato, mas não tem efeito aparente ou nefrotoxicidade preexistente ao metotrexato.
Devido ao fato de não necessitar de redução pela diidrofolato redutase como o ácido fólico, o folinato de cálcio não é afetado pela inibição desta enzima pelos antagonistas do ácido fólico (inibidores da diidrofolato redutase). Esta permite a síntese de purina e timidina e eventualmente pode ocorrer a síntese de proteínas do DNA e RNA.
FARMACOCINÉTICA
Absorção e distribuição:
O folinato de cálcio é rápida e extensivamente convertido a outros derivados do ácido tetra-hidrofólico, incluindo o 5-metil-tetra-hidrofolato, que é a forma principal de transporte e armazenamento do folato no organismo.
Após administração oral, o folinato de cálcio é rapidamente absorvido e entra no conjunto dos folatos reduzidos do organismo. O início da ação ocorre dentro de 20 a 30 minutos, com o pico sérico médio de folato ocorrendo dentro de, aproximadamente 1,72 horas.
Após administração intramuscular, o início da ação ocorre dentro de 10 a 20 minutos, enquanto que, após injeção intravenosa, os picos de concentração média ocorrem em 10 minutos e o início da ação dentro ou menos que 5 minutos. A solução parenteral fornece biodisponibilidade igual aos comprimidos.
A absorção oral de folinato de cálcio é saturável em doses superiores a 25 mg. A biodisponibilidade aparente do folinato de cálcio é de 97% para 25 mg, de 75% para 50 mg e 37% para 100 mg.
O ácido tetra-hidrofólico e seus derivados são distribuídos por todos os tecidos do organismo; o fígado contém em torno de metade das reservas totais de folatos do organismo. Eles também atravessam a barreira hemato-encefálica em quantidades moderadas.
Metabolismo:
O folinato de cálcio é metabolizado pela rota hepática principalmente em 5-metil tetrahidrofolato (ativo). Após administração oral, ele é substancialmente (mais que 90%) e rapidamente (dentro de 30 minutos) metabolizado. Quando administrado via parenteral, o metabolismo é menos extensivo (aproximadamente 66% após administração intravenosa e 72% após via intramuscular).
Meia-vida:
A meia-vida do folato total sérico reduzido pelas vias intramuscular, intravenosa ou oral é de 6,2 horas. A duração da ação é de 3 a 6 horas por quaisquer das vias de administração.
Excreção:
O folinato de cálcio é excretado principalmente pela urina (de 80 a 90% da dose administrada) na forma de metabólitos. A excreção fecal é de 5 a 8%.
Indicações
PREVAX (folinato de cálcio) está indicado como antídoto aos efeitos provocados pelos antagonistas do ácido fólico, tais como: metotrexato, pirimetamina ou trimetoprima; como resgate após terapia com altas doses de metotrexato em osteossarcoma e na prevenção de efeitos adversos graves causados por uma superdose de metotrexato. Para tratar reações severas de doses médias e moderadas de metotrexato usado para esquemas de tratamento de diversas formas de câncer tóxicos.
No tratamento de anemias megaloblásticas por deficiência de ácido fólico associadas com deficiência nutricional, gravidez, alcoolismo, idosos (melhora dos sintomas psíquicos da deficiência de folatos), pacientes com problemas hepáticos (cirrose e hepatopatias crônicas).
PREVAX (folinato de cálcio) também pode ser utilizado como pré-tratamento seguido de fluoruracila para prolongar a sobrevida do paciente em tratamentos paliativos para câncer coloretal avançado.
Contraindicações
PREVAX (folinato de cálcio) está contra-indicado para pacientes com anemias perniciosas e outras anemias megaloblásticas secundárias à carência de cobalaminas (vitamina B12). Uma remissão hematológica parcial poderá ocorrer enquanto as manifestações neurológicas continuarem a progredir.
Precauções
Gerais:
Após a quimioterapia com antagonistas do ácido fólico, a administração parenteral de PREVAX (folinato de cálcio) é preferível à dose oral quando houver a possibilidade do paciente vomitar e não absorver o folinato de cálcio. PREVAX (folinato de cálcio) não exerce efeito sobre outras toxicidades relacionadas ao metotrexato, como a nefrotoxicidade resultante da precipitação do fármaco nos rins. Quando o resgate de folinato de cálcio é usado em conjunto com terapia de altas doses de metotrexato, os fármacos devem ser administrados apenas por médicos experientes em quimioterapia de câncer, em centros onde estejam disponíveis equipamentos para medidas da concentração sanguínea de metotrexato.
PREVAX (folinato de cálcio) normalmente é eficaz contra a toxicidade severa do metotrexato nestes regimes, mas suas reações tóxicas podem ocorrer mesmo com a terapia com folinato de cálcio, especialmente quando a meia-vida do metotrexato está aumentada (p.ex. disfunção renal). Por isso, é extremamente importante que PREVAX (folinato de cálcio) seja administrado até que a concentração sanguínea do metotrexato decaia a concentrações não-tóxicas.
Ela deve ser usada com cautela como resgate dos efeitos de altas doses de metotrexato quando problemas médicos posteriores existirem: acidúria (pH da urina menor que 7), ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal, efusão pleural ou peritoneal.
Monitorização de pacientes que recebem altas doses de metotrexato:
As determinações dos clearances de creatinina são recomendadas antes do início da terapia com altas doses de metotrexato com resgate com folinato de cálcio ou se a concentração de creatinina sérica tiver aumentado 50% ou mais.
As concentrações de metotrexato sérico devem ser determinadas a cada 12 - 24 horas após a administração de altas doses do fármaco, a fim de determinar a dose e a duração do tratamento com PREVAX (folinato de cálcio) necessárias para manter o resgate. Em geral, a monitorização deve continuar até as concentrações estarem menores que 5 x 10-8 M.
As concentrações de creatinina sérica devem ser determinadas antes e 24 horas após cada dose de metotrexato até as concentrações plasmáticas ou séricas de metotrexato serem menores que 5 x 10-8 M, para detectar-se o desenvolvimento de disfunção renal e toxicidade esperada do metotrexato.
O pH da urina deve ser determinado antes de cada dose de terapia de altas concentrações de metotrexato e aproximadamente a cada 6 horas do resgate completo de folinato de cálcio, até as concentrações séricas ou plasmáticas de metotrexato estarem menores que 5 x 10-8 M. O pH deve permanecer maior que 7,0 para minimizar o risco de nefropatia causada pela precipitação de metotrexato ou seus metabólitos na urina.
Advertências
Durante o tratamento de superdose acidental dos antagonistas do ácido fólico, o PREVAX (folinato de cálcio) deve ser administrado o mais rápido possível. À medida que o intervalo de tempo entre a administração dos antagonistas do ácido fólico (p.ex. metotrexato) e do resgate de folinato de cálcio aumenta, a eficácia do folinato de cálcio na contenção da toxicidade hematológica diminui.
Pacientes recebendo PREVAX (folinato de cálcio) como resgate aos efeitos tóxicos do metotrexato, devem estar sob supervisão de um médico experiente em terapias de altas doses de metotrexato. Além disso, PREVAX (folinato de cálcio) deve ser usado com cuidado na presença de disfunção renal ou efusão peritoneal ou pleural, devido a tais problemas poderem afetar a excreção do metotrexato.
A monitorização da concentração sérica do metotrexato é essencial na determinação da dose ótima e duração do tratamento com PREVAX (folinato de cálcio).
A excreção retardada de metotrexato pode ser causada por um acúmulo de fluidos no terceiro compartimento (p.ex. ascites, efusão pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Sob estas circunstâncias, doses maiores de PREVAX (folinato de cálcio) ou administração prolongada podem ser indicadas. Doses maiores que as recomendadas para uso via oral devem ser administradas via intravenosa.
Se o metotrexato for administrado intratecalmente como terapia local, e PREVAX (folinato de cálcio) for administrado concomitantemente, a presença de tetra-hidrofolato, que difunde rapidamente para o fluido cérebro- espinal, poderá anular o efeito antineoplásico do metotrexato.
PREVAX (folinato de cálcio) intensifica a toxicidade da 5-fluoruracila. Quando estes fármacos são administrados concomitantemente, a dosagem da 5-fluoruracila deve ser menor que a usualmente administrada.
A terapia com PREVAX (folinato de cálcio) mais 5-fluoruracila não deve ser iniciada ou continuada em pacientes que apresentem sintomas de toxicidade gastrintestinal de qualquer intensidade, até que estes sintomas estejam completamente resolvidos.
PREVAX (folinato de cálcio) não está recomendado para o tratamento de anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas secundárias à perda de vitamina B12, pois, embora ela possa produzir uma remissão hematológica, as manifestações neurológicas continuam a progredir.
Pacientes com diarréia devem ser monitorizados com atenção especial até a mesma ter sido resolvida, pois pode ocorrer uma deterioração clínica, rápida levando à morte do paciente. Pacientes idosos e/ou debilitados mostraram ser suscetíveis à grande toxicidade gastrintestinal severa.
Convulsões e/ou síncopes foram raramente reportadas em pacientes com câncer recebendo folinato de cálcio, normalmente em associação com a administração de fluorpirimidina, e, mais comumente naqueles com metástases no SNC ou outros fatores predispostos, mas, entretanto, uma relação causal não foi estabelecida.
PREVAX (folinato de cálcio) oral: mortes por enterocolite severa, diarréia e desidratação têm sido reportadas em pacientes idosos recebendo PREVAX (folinato de cálcio) e fluoruracila semanalmente. Granulocitopenia e febre concomitantes estavam presentes em alguns dos pacientes.
Gravidez e lactação:
Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com PREVAX (folinato de cálcio).
Não se tem conhecimento se o folinato de cálcio pode causar dano fetal quando administrado a pacientes grávidas ou afetar a capacidade reprodutora. Por isso, PREVAX (folinato de cálcio) só deve ser administrado a pacientes grávidas se realmente necessário.
Pacientes com suspeita de gravidez não devem ser iniciadas no tratamento com PREVAX (folinato de cálcio) até a gravidez ser descartada e devem ser alertadas quanto aos sérios riscos para o feto se engravidarem durante o tratamento.
Não se tem conhecimento se este fármaco é excretado pelo leite materno. Devido a diversos fármacos serem excretados pelo leite materno, deve-se ter precaução ao administrar PREVAX (folinato de cálcio) a mulheres em fase de lactação.
Uso pediátrico
PREVAX (folinato de cálcio) pode aumentar a freqüência de convulsões em crianças suscetíveis pela inibição dos efeitos anticonvulsivantes dos barbituratos, hidantoína e primidona (vide interações medicamentosas).
Uso em idosos
Não existem informações específicas sobre o uso de PREVAX (folinato de cálcio) em pacientes geriátricos. Contudo, estes pacientes são mais suscetíveis a terem uma disfunção renal idade-relacionada, podendo requerer ajustes de dosagem para os pacientes recebendo resgate de folinato de cálcio.
Uso em pacientes com disfunção renal
O risco da toxicidade pelo metotrexato está aumentado, podendo ocorrer acúmulo do mesmo devido sua eliminação estar prejudicada; até mesmo pequenas doses de metotrexato podem levar a uma mielossupressão e mucosite severas. Assim, doses maiores e/ou o aumento da duração do tratamento com PREVAX (folinato de cálcio) podem ser necessárias, acompanhados de cuidadosa monitorização das concentrações de metotrexato.
Interações medicamentosas
folinato de cálcio / fenobarbital / fenitoína / primidona:
Amplas doses de folinato de cálcio podem inibir os efeitos anticonvulsivantes destes medicamentos e aumentar a freqüência de convulsões em crianças suscetíveis.
folinato de cálcio / fluoruracila:
O uso concomitante de folinato de cálcio pode aumentar os efeitos tóxicos da fluoruracila. Um ajuste de dosagem pode ser necessário (vide advertências).
folinato de cálcio / metotrexato via intratecal:
Estudos preliminares em animais e humanos mostraram que pequenas quantidades de folinato de cálcio administrados sistemicamente entram inicialmente no SNC como 5-metil tetra-hidrofolato e, em humanos, permanecem de 1 a 3 ordens de magnitude menores que as concentrações de metotrexato usuais administradas intratecalmente.
Posologia e modo de usar
Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de materiais particulados ou descoloração, antes da administração, quando a solução e o recipiente permitirem.
Resgate de folinato de cálcio após terapia com altas doses de metotrexato:
As recomendações para o resgate de folinato de cálcio são baseadas nas doses de metotrexato de 12 a 15 mg/m2 administradas por infusão intravenosa durante 4 horas. O resgate de folinato de cálcio é feito com doses de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2), a cada 6 horas (totalizando 10 doses), iniciando-se 24 horas após o início da infusão de metotrexato.
Na presença de toxicidade gastrintestinal, náusea ou vômito, PREVAX (folinato de cálcio) deve ser administrado parenteralmente.
Os níveis de creatinina sérica e metotrexato devem ser determinados pelo menos uma vez ao dia. Quando na administração de PREVAX (folinato de cálcio), a hidratação e a alcalinização urinária (pH de 7,0 ou mais) deve ser continuada até que o nível de metotrexato esteja abaixo de 5 x 10-8 M (0,05 micromolar). A dose de PREVAX (folinato de cálcio) deve ser ajustada, ou o resgate de folinato de cálcio prolongado, baseados nas seguintes recomendações:

Pacientes que apresentarem atraso na eliminação inicial do metotrexato são suscetíveis a desenvolver insuficiência renal reversível. Adicionalmente à terapia apropriada de PREVAX (folinato de cálcio), esses pacientes necessitam de contínua hidratação e alcalinização urinária, além de monitorização hídrica e eletrolítica, até os níveis séricos de metotrexato diminuírem até menos de 0,05 micromolar e a insuficiência renal estar normalizada. Alguns pacientes irão apresentar eliminação anormal de metotrexato ou alterações na função renal após a administração de metotrexato, que são significantes, mas menos severas que as anormalidades descritas na tabela acima. Essas anormalidades podem ou não estar associadas com toxicidade clínica significativa. Caso tal toxicidade seja observada, a terapia de resgate com PREVAX (folinato de cálcio) deve ser prolongada por mais 24 horas (total de 14 doses durante 84 horas). A possibilidade do paciente estar recebendo outra medicação que interaja com metotrexato (p.ex. medicamentos que possam interferir com a eliminação do metotrexato ou com a ligação à albumina sérica) deve ser sempre considerada quando anormalidades laboratoriais ou toxicidade clínica forem observadas.
Alteração da eliminação de metotrexato ou superdose inadvertida:
O resgate de PREVAX (folinato de cálcio) deve começar tão logo quanto possível após uma superdose inadvertida de metotrexato e dentro de 24 horas após a administração do mesmo, quando houver excreção retardada.
PREVAX (folinato de cálcio) 10 mg/m2 deve ser administrado por via IM, IV ou oral a cada 6 horas até que o nível sérico do metotrexato seja inferior a 10-8M. Na presença de toxicidade gastrintestinal, náusea ou vômito, PREVAX (folinato de cálcio) deve ser administrado parenteralmente. Não administrar folinato de cálcio intratecalmente.
Níveis de creatinina sérica e metotrexato devem ser determinados em intervalos de 24 horas. Caso após 24 horas o nível de creatinina sérica aumente 50%, ou o nível de metotrexato seja maior que 5 x 10-6M ou após 48 horas seja maior que 9 x 10-7M, a dose de PREVAX (folinato de cálcio) deve ser aumentada para 100 mg/m2 IV, a cada 3 horas, até que o nível de metotrexato seja inferior a 10-8M.
Hidratação (3 l/dia) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio devem ser empregadas concomitantemente. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter um pH urinário de no mínimo 7,0.
Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico:
Deve administrar-se até 1 mg diário parenteralmente. Não há evidências de que doses maiores que 1 mg/dia tenham maior eficácia, além disso, a perda de folato na urina se torna quase que logarítmica conforme a administração excede 1 mg.
Câncer de cólon e reto avançado:
É recomendada a administração de 200 mg/m2 de PREVAX (folinato de cálcio) por injeção intravenosa lenta, seguida por 5-fluoruracila a 370 mg/m2 também por injeção intravenosa lenta, por 5 dias consecutivos. O folinato de cálcio não deve ser colocado na mesma infusão que a fluoruracila, pois pode formar um precipitado.
Este tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 semanas (28 dias), desde que o paciente esteja completamente recuperado dos efeitos tóxicos do tratamento anterior.
Nos tratamentos subseqüentes, a dose de 5-fluoruracila deve ser ajustada baseada na tolerância do paciente durante o tratamento anterior. A dose diária de 5-fluoruracila deve ser reduzida em 20% para pacientes que apresentarem moderada toxicidade hematológica ou gastrintestinal durante algum ciclo anterior, e em 30% para pacientes que apresentarem toxicidade severa.
Para pacientes em que não foram observadas reações de toxicidade durante tratamentos anteriores, a dose de 5-fluoruracila pode ser aumentada em 10%. As doses de folinato de cálcio não são ajustadas pela toxicidade.
Reações adversas
Sensibilização alérgica, incluindo reações anafilactóides e urticária, foram reportadas após a administração tanto de PREVAX (folinato de cálcio) oral quanto parenteral. Relatou-se também trombocitose em pacientes recebendo PREVAX (folinato de cálcio) durante infusão intra-arterial de metotrexato.
Superdose
Quantidades excessivas de folinato de cálcio podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico.
O folinato de cálcio é similar ao ácido fólico, solúvel em água e rapidamente excretado na urina. O ácido fólico tem toxicidade aguda e crônica baixas no homem. Não se relatou reações adversas em adultos após a ingestão de 400 mg/dia durante 5 meses ou 10 mg/dia durante 5 anos.
Não são necessárias medidas específicas de tratamento.
Dizeres legais
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS - 1213.0095.

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