QUETROS - Reações adversas

As reações adversas a medicamentos (ADRs) mais comumente relatadas com a quetiapina ( > 10%) são: sonolência, tontura, boca seca, sintomas de descontinuação, elevação nos níveis séricos de triglicérides, elevação no colesterol total (predominantemente no LDL) redução do colesterol HDL, aumento de peso, redução da hemoglobina, de sintomas extrapiramidais.
A incidência das ADRs associadas com a quetiapina está descrita na tabela a seguir:

a) Ver item Advertências.
b) Pode ocorrer sonolência, normalmente durante as duas primeiras semanas de tratamento, e que geralmente é resolvida com a continuação da administração da quetiapina.
c) Baseado no aumento de ≥ 7% do peso corporal a partir do basal. Ocorre predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento, em adultos.
d) Foram observadas elevações assintomáticas (mudança de normal a ≥ 3 X ULN a qualquer momento) dos níveis das transaminases séricas (ALT - alanina aminotransferase, AST - aspartato aminotransferase) ou dos níveis de gama-GT em alguns pacientes recebendo quetiapina. Geralmente, esses aumentos foram reversíveis no decorrer do tratamento com quetiapina.
e) Assim como com outros antipsicóticos com atividade bloqueadora alfa1-adrenérgica, a quetiapina pode induzir hipotensão ortostática associada à tontura, taquicardia e síncope em alguns pacientes, especialmente durante a fase inicial de titulação da dose.
f) A inclusão da reação anafilática é baseada em relatos pós-comercialização.
g) Em todos os estudos clínicos de monoterapia placebo-controlados de curta duração entre pacientes com contagem de neutrófilos basal ≥ 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 1,5 X 109/L foi de 1,9% em pacientes tratados com quetiapina em comparação com 1,5% dos pacientes tratados com placebo. A incidência ≥ 0,5 a < 1,0 X 109/L foi 0,2% em pacientes tratados com quetiapina e 0,2% em pacientes tratados com placebo. Em estudos clínicos conduzidos antes do aditamento ao protocolo para a descontinuação de pacientes com contagem de neutrófilos < 1,0 x 109/L devido ao tratamento, entre pacientes com contagem de neutrófilos basal ≥ 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 0,5 X 109/L foi de 0,21% em pacientes tratados com quetiapina e 0% em pacientes tratados com placebo.
h) Glicemia de jejum ≥ 126mg/dL ou glicemia sem jejum ≥ 200mg/dL em pelo menos uma ocasião.
i) Aumento da taxa de disfagia com quetiapina versus placebo foi observado apenas nos estudos clínicos de depressão bipolar.
j) Em estudos clínicos de monoterapia placebo-controlados de fase aguda, que avaliaram os sintomas de descontinuação, a incidência agregada desses sintomas após a interrupção abrupta foi de 12,1% para quetiapina e 6,7% para o placebo. A incidência agregada dos eventos adversos individuais (ex.: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômitos, tontura e irritabilidade) não excedeu 5,3% em qualquer grupo de tratamento e geralmente foi resolvida após 1 semana da descontinuação.
k) Triglicérides ≥ 200 mg/dL (em pacientes com idade ≥ 18 anos) ou ≥ 150 mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelo menos uma ocasião.
l) Colesterol ≥ 240 mg/dL (em pacientes com idade ≥ 18 anos) ou ≥ 200 mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelo menos uma ocasião.
m) Baseado em relatórios de eventos adversos em estudos clínicos, o aumento de creatino fosfoquinase no sangue não está associado à síndrome neuroléptica maligna.
n) Plaquetas ≥ 100 X 109/L em pelo menos uma ocasião.
o) Níveis de prolactina (pacientes com idade ≥ 18 anos): > 20mg/L em homens; > 30mg/L em mulheres a qualquer momento.
p) Ver texto descrito a seguir.
q) Pode levar a quedas.
r) HDL colesterol: < 40 mg/dL em homens; < 50 mg/dL em mulheres a qualquer momento.
s) Ocorreu diminuição de hemoglobina para ≤ 13 g/dL em homens e ≤ 12 g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião em 11% dos pacientes tomando quetiapina em todos os estudos, incluindo extensões abertas. Em estudos de curto prazo placebo-controlados, ocorreu diminuição de hemoglobina para ≤ 13 g/dL em homens e ≤ 12 g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião em 8,3% dos pacientes tomando quetiapina em comparação com 6,2% dos pacientes tomando placebo.
t) Esses relatos ocorreram frequentemente na presença de taquicardia, tonturas, hipotensão ortostática e/ou doença cardíaca/respiratória subjacente.
u) Baseado em mudanças a partir da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base para todos os ensaios clínicos. Mudanças no T4 total, T4 livre, T3 total e T3 livre são definidas como < 0,8 x LLN (pmol / L) e mudança de TSH é > 5 mUI/L em qualquer momento.
v) Baseado no aumento da taxa de vômito em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade).
w) Baseado em mudanças da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base em todos os ensaios clínicos. Alterações nos eosinófilos são definidas como ≥ 1 x 109 células/L em qualquer momento.
x) Baseado em mudanças da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base em todos os ensaios clínicos. Alterações nos glóbulos brancos são definidas como ≤ 3 x 109 células/L em qualquer momento.
y) Pode ocorrer no tratamento ou perto do início do tratamento e estar associada à hipotensão e/ou síncope. Frequência baseada em relatos de eventos adversos de bradicardia e em eventos relacionados em todos os ensaios clínicos com quetiapina.
z) Com base na frequência de pacientes com neutropenia grave ( < 0.5 x 109/L) e infecções durante todos os estudos clínicos de quetiapina.
aa) Ver item Advertências e precauções.
Sintomas extrapiramidais
Os seguintes estudos clínicos (monoterapia e terapia combinada) incluem o tratamento com hemifumarato de quetiapina comprimidos revestidos e comprimidos revestidos de liberação prolongada.
Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência agregada de EPS foi similar ao placebo (esquizofrenia: 7,8% para hemifumarato de quetiapina e 8% para o placebo; mania bipolar: 11,2% para hemifumarato de quetiapina e 11,4% para o placebo). Em estudos clínicos placebocontrolados de curto prazo em depressão bipolar, a incidência agregada de EPS foi de 8,9% para hemifumarato de quetiapina em comparação com 3,8% para o placebo, embora a incidência de eventos adversos individuais (ex.: acatisia, alterações extrapiramidais, tremor, discinesia, distonia, inquietação, contração muscular involuntária, hiperatividade psicomotora e rigidez muscular) ter sido geralmente baixa e não ter excedido 4% em qualquer grupo de tratamento.
Em estudos clínicos de longo prazo de esquizofrenia e transtornos afetivos bipolares, a incidência ajustada da exposição agregada de EPS devido ao tratamento foi similar entre a quetiapina e o placebo.
Níveis de hormônios tireoidianos
O tratamento com a quetiapina foi associado com diminuições relacionadas à dose dos níveis de hormônios da tireoide. Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo, a incidência de alterações potenciais e clinicamente significativas dos níveis de hormônios da tireoide foram: T4 total: 3,4% para a quetiapina versus 0,6% para o placebo; T4 livre: 0,7% para a quetiapina versus 0,1% para o placebo; T3 total: 0,54% para a quetiapina versus 0,0% para o placebo e T3 livre: 0,2% para a quetiapina versus 0,0% para o placebo. A incidência de alterações no TSH foi de 3,2% para a quetiapina versus 2,7% para o placebo. Em estudos de monoterapia placebo-controlados de curto prazo, a incidência de alterações de reciprocidade, potencial e clinicamente significativas no T3 e no TSH foi de 0,0% tanto para a quetiapina e quanto para o placebo e 0,1% para a quetiapina versus 0,0% para o placebo para as alterações no T4 e no TSH. A redução do T4 total e livre foi máxima nas primeiras seis semanas de tratamento com a quetiapina, sem redução adicional durante o tratamento de longo prazo. Em quase todos os casos, a interrupção do tratamento com a quetiapina foi associada com a reversão dos efeitos sobre T4 total e livre, independentemente da duração do tratamento. Em oito pacientes, onde foi medida a TBG, os níveis de TBG não foram alterados.
Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)
As mesmas reações adversas acima descritas para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes.
A tabela a seguir resume as reações adversas que ocorrem em maior frequência em crianças e adolescentes do que em adultos ou reações adversas que não foram identificadas em pacientes adultos.

Ganho de peso em crianças e adolescentes
Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos de idade), a média de aumento no peso corporal foi 2,0 Kg no grupo QUETROS e 0,4 Kg no grupo placebo. 21% dos pacientes tratados com QUETROS e 7% dos pacientes tratados com placebo adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal.
Em um estudo clínico placebo-controlado de 3 semanas em mania bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), a média de aumento no peso corporal foi 1,7 Kg no grupo QUETROS e 0,4 Kg no grupo placebo. 12% dos pacientes tratados com QUETROS e 0% dos pacientes tratados com placebo adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal.
Em um estudo clínico aberto que envolveu pacientes dos dois estudos citados anteriormente, 63% dos pacientes (241/380) completaram 26 semanas de terapia com QUETROS. Após 26 semanas de tratamento, a média de aumento no peso corporal foi 4,4 Kg. 45% dos pacientes adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal, não ajustado ao crescimento normal. A fim de ajustar para o crescimento normal, após 26 semanas, um aumento de pelo menos 0,5 no desvio padrão do basal no IMC foi utilizado como uma medida de uma mudança clinicamente significativa; 18,3% dos pacientes com QUETROS preencheram este critério após 26 semanas de tratamento.
Sintomas extrapiramidais em crianças e adolescentes
Em um estudo clínico de monoterapia placebo-controlado de curto prazo em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos de idade), a incidência agregada de EPS foi 12,9% para QUETROS e 5,3% para o placebo, embora a incidência dos eventos adversos individuais (ex.: acatisia, tremor, alterações extrapiramidais, hipocinesia, inquietação, hiperatividade psicomotora, rigidez muscular, discinesia) foi geralmente baixa e não excedeu 4,1% em nenhum grupo de tratamento. Em um estudo clínico de monoterapia placebo-controlado de curto prazo em mania bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), a incidência agregada de EPS foi 3,6% para QUETROS e 1,1% para o placebo.