REVATIO - Informações técnicas

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades Farmacodinâmicas. A sildenafila é utilizada como terapia oral para hipertensão arterial pulmonar. A sildenafila é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do GMPc (guanosina monofosfato cíclica) na musculatura vascular pulmonar, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc. Além da presença desta enzima no corpo cavernoso do pênis, a PDE5 também está presente na musculatura pulmonar. A sildenafila, portanto, aumenta o GMPc dentro das células do músculo liso vascular pulmonar resultando em relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isto pode levar à vasodilatação do leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação da circulação sistêmica. Estudos in vitro demonstraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5. Seu efeito é mais potente sobre a PDE5 do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. A seletividade da sildenafila é 10 vezes maior para a PDE5 do que para a PDE6, envolvida na via de fototransdução na retina, 80 vezes maior que para a PDE1 e mais de 700 vezes maior que para as PDEs 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. A sildenafila, em particular, apresenta seletividade pela PDE5 maior que 4.000 vezes em relação à PDE3, a isoforma da fosfodisterase específica do AMPc envolvida no controle da contratilidade cardíaca. A sildenafila causa reduções leves e transitórias na pressão arterial sistêmica que, na maioria dos casos, não resultam em efeitos clínicos. A redução máxima média da pressão arterial sistólica supina após a administração oral de 100 mg de sildenafila foi de 8,3 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi de 5,3 mmHg. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a voluntários sadios do sexo masculino, a maior alteração média em relação à pressão arterial sistólica supina basal foi uma redução de 9,0 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente foi uma redução de 8,4 mmHg. Após administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão sistêmica, a alteração média em relação às pressões arteriais sistólica e diastólica basais foi uma redução de 9,4 mmHg e 9,1 mmHg, respectivamente. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, foram observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução da pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica de 2 mmHg). Isto pode ser decorrente de melhoras no débito cardíaco secundárias aos efeitos benéficos da sildenafila sobre a resistência vascular pulmonar. Doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg em voluntários sadios não produziram efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG. Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (estenose > 70% de pelo menos uma artéria coronária), as médias das pressões arteriais sistólica e diastólica de repouso diminuíram em 7% e 6%, respectivamente, em comparação ao basal. A média da pressão arterial sistólica pulmonar diminuiu em 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco e não comprometeu o fluxo sangüíneo através das artérias coronárias estenosadas. Foram detectadas diferenças leves e transitórias na diferenciação de cor (azul/verde) em alguns indivíduos submetidos ao teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell 1 hora após a administração de 100 mg, sem efeitos evidentes 2 horas após a administração da dose. O mecanismo proposto para essa alteração na diferenciação de cor está relacionado à inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. A sildenafila não apresenta efeitos sobre a acuidade visual, sobre a sensibilidade de contraste, eletroretinogramas, pressão intra-ocular ou pupilometria. Em um estudo placebo-controlado de pequeno porte em pacientes com degeneração macular precoce documentada relacionada à idade (n=9), a sildenafila (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, grade de Amsler, diferenciação de cor em semáforo simulado, fotoestresse e perímetro Humphrey). Propriedades Farmacocinéticas. Absorção: A sildenafila é rapidamente absorvida. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas entre 30 e 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral no estado de jejum. A média da biodisponibilidade absoluta oral é de 41% (variação de 25 - 63%). Após a administração oral de sildenafila três vezes ao dia, a AUC e a Cmáx aumentam proporcionalmente com a dose dentro de um intervalo de dose de 20-40 mg. Após doses orais de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento dos níveis plasmáticos da sildenafila ligeiramente maior que o proporcional à dose. Quando a sildenafila é administrada com alimentos, a taxa de absorção é reduzida. Na presença de uma refeição rica em lípides há um retardo médio no Tmáx de 60 minutos e uma redução média na Cmáx de 29%, porém, a extensão da absorção não foi significativamente afetada (diminuição da AUC em 11%). Distribuição: O volume de distribuição (Vss) médio da sildenafila no estado de equilíbrio é de 105 L, indicando uma distribuição para os tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a média da concentração plasmática total máxima de sildenafila no estado de equilíbrio é de aproximadamente 113 ng/mL. A sildenafila e seu principal metabólito circulante N-desmetil apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação às proteínas não depende das concentrações totais do fármaco. Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90 minutos após a administração do fármaco. Metabolismo: A sildenafila é depurada predominantemente pelas isoenzimas hepáticas microssomais CYP3A4 (principal via) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante resulta da N-desmetilação da sildenafila. Este metabólito apresenta um perfil de seletividade pela fosfodiesterase semelhante a da sildenafila e uma potência in vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% em relação ao fármaco inalterado. Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas deste metabólito são de aproximadamente 40% das observadas para a sildenafila. O metabólito N-desmetil é metabolizado posteriormente, e apresenta uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 h. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, no entanto, a razão do metabólito N-desmetil para a sildenafila é maior. As concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil são aproximadamente 72% das concentrações da sildenafila após a administração de 20 mg três vezes ao dia (traduzindo-se em 36% de contribuição para os efeitos farmacológicos da sildenafila). O efeito subseqüente sobre a eficácia é desconhecido. Eliminação: O clearance corporal total da sildenafila é de 41 L/h, com uma meia-vida de fase terminal resultante de 3-5 h. Após a administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada na forma de metabólitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada). Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes. Idosos: Os voluntários idosos sadios (65 anos ou mais) apresentaram clearance de sildenafila reduzido, resultando em concentrações plasmáticas 90% maiores de sildenafila e do metabólito ativo N-desmetil em comparação com os observados em voluntários sadios mais jovens (18 - 45 anos). Devido às diferenças de idade na taxa de ligação às proteínas plamáticas, o aumento correspondente da concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%. Insuficiência Renal: Em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30-80 mL/min), a farmacocinética da sildenafila não foi alterada após a administração de dose única oral de 50 mg. A média da AUC e da Cmáx do metabólito N-desmetil aumentou 126% e 73%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal. No entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas devido à alta variabilidade interindividual. Em voluntários com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumentos médios de AUC e de Cmáx de 100% e de 88%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal. Além disso, os valores de AUC e de Cmáx do metabólito N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente em indivíduos com comprometimento renal grave comparado a indivíduos com a função renal normal. Insuficiência Hepática: Em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (Classes A e B de Child-Pugh), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumento de AUC (85%) e de Cmáx (47%) em comparação aos voluntários pareados para idade sem insuficiência hepática. A farmacocinética da sildenafila em pacientes com função hepática gravemente comprometida (Classe C de Child-Pugh) não foi estudada. Farmacocinética Populacional: Idade, sexo, raça, função renal e hepática foram incluídas no modelo de farmacocinética populacional para avaliar a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. O conjunto de dados disponível para avaliação farmacocinética populacional continha um amplo espectro de dados demográficos e de parâmetros laboratoriais associados às funções hepática e renal. Nenhum dos fatores relacionados aos dados demográficos, função hepática ou renal apresentou impactos estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. No entanto, apenas os substratos da CYP3A4 reduziram o clearance aparente da sildenafila em 22,3% (isolados) e em 37,4% (em combinação com beta-bloqueadores). Nenhum outro fator apresentou influência estatisticamente significativa sobre a farmacocinética da sildenafila. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado de equilíbrio foram 20% - 50% maiores no intervalo de dose investigado de 20 - 80 mg três vezes ao dia em comparação aos voluntários sadios. A Cmín dobrou em comparação aos voluntários sadios. Os dois resultados sugerem clearance menor e/ou maior disponibilidade oral da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação aos voluntários sadios. Dados de Segurança Pré-Clínicos. Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade potencial e toxicidade reprodutiva. RESULTADOS DE EFICÁCIA - Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP). Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 278 pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) primária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo e HAP após cirurgia de reparo de lesões cardíacas congênitas. Os pacientes foram randomizados em um dos quatro grupos de tratamento: placebo, sildenafila 20 mg, sildenafila 40 mg ou sildenafila 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 pacientes randomizados, 277 pacientes receberam pelo menos 1 dose do medicamento em estudo. A população do estudo consistiu de 68 homens (25%) e 209 mulheres (75%) com idade média de 49 anos (faixa de 18 - 81 anos) e que apresentavam teste de Distância de Caminhada de 6 Minutos no período basal entre 100 e 450 metros (média: 344 metros). Cento e setenta e cinco pacientes (63%) incluídos foram diagnosticados com HAP, 84 (30%) foram diagnosticados com HAP associada com doença do tecido conjuntivo e 18 (7%) dos pacientes foram diagnosticados com HAP após cirurgia de reparo de lesões cardíacas congênitas. Muitos pacientes foram classificados na classe II funcional OMS (107, 39%) ou III (160, 58%); poucos pacientes estavam na classe I (1, 0,4%) ou IV (9, 3%) no pré tratamento. Não foram estudados pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda < 45% ou fração de encurtamento ventricular esquerdo < 0,2. A sildenafila (ou placebo) foi adicionada à terapia de base do paciente que poderia ter incluído uma combinação de anticoagulante, digoxina, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos ou oxigênio. Não foi permitido o uso de prostaciclina, de análogos da prostaciclina, de antagonistas de receptor da endotelina, nem de suplementação de arginina. Pacientes cuja terapia prévia com bosentana falhou foram excluídos do estudo. O endpoint de eficácia primário foi a alteração da Distância de Caminhada de 6 Minutos na Semana 12 em relação ao basal. Foi observado um aumento estatisticamente significativo na Distância de Caminhada de 6 Minutos nos 3 grupos de dose da sildenafila comparado ao placebo. Os aumentos corrigidos pelo placebo na Distância de Caminhada foram de 45 metros (p < 0,0001), 46 metros (p < 0,0001) e 50 metros (p < 0,0001) para a sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses da sildenafila. A melhora da Distância de Caminhada ficou evidente após 4 semanas de tratamento e este efeito manteve-se nas Semanas 8 e 12. O principal efeito do tratamento consistentemente mostrado foi a melhora na Distância de Caminhada de 6 Minutos em todos os grupos tratados com sildenafila quando comparado ao grupo placebo, em todas as sub-populações baseadas na demografia, região geográfica, características da doença (em particular efeitos similares entre as classes funcionais da OMS e etiologias) e parâmetros basais (Distância de Caminhada e hemodinâmica). Os pacientes de todos os grupos de dose de sildenafila apresentaram uma redução estatisticamente significativa da pressão arterial pulmonar média (PAPm) em comparação aos que receberam o placebo. Os efeitos do tratamento corrigidos para o placebo foram de -2,7 mmHg (p = 0,04); -3,0 mmHg (p = 0,01) e -5,1 mmHg (p < 0,0001) para sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Não houve diferença significativa no efeito entre as doses da sildenafila. Também foram observadas melhoras na resistência vascular pulmonar, na pressão atrial direita e no débito cardíaco. As alterações de freqüência cardíaca e de pressão arterial sistêmica não foram significativas. A redução da resistência vascular pulmonar foi proporcionalmente maior do que a redução na resistência vascular sistêmica. A incidência de eventos com piora clínica (em particular, hospitalizações decorrentes de hipertensão arterial pulmonar) mostrou uma tendência favorável para os grupos de tratamento com sildenafila. Uma porcentagem maior de pacientes de cada um dos grupos de dose de sildenafila (28%, 36% e 42% dos indivíduos dos grupos de sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente) apresentou uma melhora de pelo menos uma classe funcional OMS no período de 12 semanas em comparação ao placebo (7%). Também foram observadas melhoras nos parâmetros de qualidade de vida, especialmente no desempenho físico e uma tendência favorável foi observada no escore de dispnéia de Borg em pacientes tratados com a sildenafila em comparação ao placebo. A porcentagem de indivíduos que apresentou adição de uma classe de medicamento de base foi maior no grupo placebo (20%) em comparação aos grupos de tratamento ativo (13% para sildenafila 20 mg; 16% para sildenafila 40 mg e 10% para sildenafila 80 mg). Duzentos e cinqüenta e nove pacientes dos 277 pacientes tratados participaram de um estudo de extensão de longo-prazo. Destes, 94% apresentaram sobrevida superior a 1 ano. Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (quando usado em combinação com epoprostenol): Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 267 pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) que foi estabilizada com epoprostenol intravenoso. Os pacientes com HAP incluíam aqueles com HAP primária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo e HAP após cirurgia de correção de cardiopatia congênita. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou sildenafila (com titulação fixa iniciando com 20 mg, depois 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia) quando utilizado em combinação com epoprostenol intravenoso. O endpoint de eficácia primário foi a alteração da Distância de Caminhada de 6 Minutos na Semana 16 em relação ao basal. Foi observado benefício estatisticamente significante na Distância de Caminhada de 6 Minutos com a sildenafila quando comparada ao placebo. A alteração média na Semana 16 em relação ao período basal foi de 30,1 metros para o grupo tratado com sildenafila e de 4,1 metros para o grupo tratado com placebo, resultando numa diferença ajustada de tratamento de 26,0 metros (95% IC: 10,8; 41,2) (p=0,0009). Os pacientes tratados com sildenafila apresentaram redução estatisticamente significante da pressão arterial pulmonar média (PAPm) em comparação aos que receberam o placebo. O efeito médio do tratamento corrigido para o placebo de -3,9 mmHg foi observado em favor da sildenafila (95% IC: -5,7 - 2,1) (p=0,00003). O tempo para piora clínica (definida como morte, transplante de pulmões, hospitalização decorrente de hipertensão arterial pulmonar, iniciação de terapia com bosentana ou mudança para epoprostenol devido à deterioração clínica) foi avaliado para todos os pacientes randomizados e tratados (n = 265) e, foi mais longo de forma estatisticamente significante para pacientes tratados com sildenafila em comparação aos que receberam placebo (p=0,0074).