REVATIO - Interações medicamentosas

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila. Estudos in vitro: O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores destas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila enquanto os indutores destas isoenzimas podem aumentar o clearance da sildenafila. Estudos in vivo: A análise farmacocinética populacional dos dados dos estudos clínicos indicou uma redução no clearance da sildenafila e/ou um aumento da biodisponibilidade oral da sildenafila quando administrada conjuntamente com substratos da CYP3A4 e com a combinação de substratos da CYP3A4 e beta-bloqueadores. Estes foram os únicos fatores com um impacto estatisticamente significativo sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. A exposição à sildenafila de pacientes recebendo substratos da CYP3A4 e substratos da CYP3A4 mais beta-bloqueadores foram 43% e 66% maiores, respectivamente, em comparação aos pacientes que não receberam estas classes farmacológicas. A exposição à sildenafila foi 5 vezes mais alta com uma dose de 80 mg três vezes ao dia em comparação à exposição a uma dose de 20 mg três vezes ao dia. Esta faixa de concentração cobre o aumento da exposição à sildenafila observada em estudos especificamente desenhados de interação medicamentosa com inibidores da CYP3A4 como saquinavir e eritromicina (com exceção de inibidores mais potentes da CYP3A4, por ex., cetoconazol, itraconazol, ritonavir). Em um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino, a co-administração da sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg três vezes ao dia) com um antagonista da endotelina, a bosentana, que é um indutor moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg duas vezes ao dia) resultou em uma redução de 62,6% na AUC e de 55,4% na Cmáx da sildenafila (vide "Posologia"). A combinação de ambos os fármacos não resultou em alterações clinicamente significativas na pressão arterial (supina e ortostática) e foi bem tolerada em voluntários sadios. A administração concomitante do inibidor de protease de HIV, ritonavir, que é um inibidor altamente potente da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg, dose única) resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1.000% (11 vezes) na AUC plasmática da sildenafila. Em 24 horas, os níveis plasmáticos da sildenafila ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, em comparação a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada isoladamente. Isto é compatível com os efeitos acentuados do ritonavir em um amplo espectro de substratos do citocromo P450. Com base nestes resultados farmacocinéticos, a co-administração da sildenafila com o ritonavir não é aconselhada (vide "Advertências"). A co-administração do inibidor de protease de HIV, saquinavir, um inibidor da CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, três vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg em dose única) resultou em aumentos de 140% na Cmáx e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não apresentou efeitos sobre a farmacocinética do saquinavir. Não é necessário ajuste de dose na co-administração da sildenafila com saquinavir (vide "Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética Populacional"). Espera-se que inibidores mais potentes da CYP3A4, como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos maiores. Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada junto com a eritromicina, um inibidor específico da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, duas vezes ao dia por 5 dias), houve um aumento de 182% da exposição sistêmica da sildenafila (AUC). Não é necessário ajuste de dose na co-administração da sildenafila com eritromicina (vide "Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética Populacional"). Em voluntários normais sadios do sexo masculino, não houve evidências de um efeito da azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) sobre a AUC, Cmáx, Tmáx, constante de velocidade de eliminação ou sobre a meia-vida subseqüente da sildenafila ou de seu principal metabólito circulante. A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor inespecífico da CYP3A4, causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas da sildenafila, quando co-administrada à sildenafila (50 mg) a voluntários sadios. Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a biodisponibilidade da sildenafila. A co-administração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg) não afetou a farmacocinética da sildenafila. O nicorandil é um híbrido de ativador do canal de potássio e nitrato. Devido ao componente nitrato, ele tem o potencial de apresentar várias interações com a sildenafila. Efeitos da sildenafila sobre outros medicamentos: Estudos in vitro: A sildenafila é um inibidor fraco das isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo P450 (CI50 > 150 mM). Estudos in vivo: Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via óxido nítrico/GMPc (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas"), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e sua co-administração com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é, portanto, contra-indicada (vide "Contra-indicações"). Nos 3 estudos de interação medicamentosa específica, o alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizada com o tratamento com doxazosina. Nestas populações de estudo, foram observadas reduções adicionais médias das pressões arteriais sistólica e diastólica supinas de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, respectivamente, e reduções adicionais médias da pressão arterial ortostática de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila e a doxazosina foram administradas simultaneamente a pacientes estabilizados na terapia com a doxazosina, não houve relatos freqüentes de pacientes que experimentaram hipotensão postural sintomática. Esses relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, porém não síncope. A administração concomitante de sildenafila a pacientes recebendo terapia com alfa-bloqueadores pode resultar em hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide "Advertências"). Em um estudo de interação específica, em que a sildenafila (100 mg) foi co-administrada com anlodipino a pacientes hipertensos, houve uma redução adicional na pressão arterial sistólica supina de 8 mmHg. A redução adicional correspondente à pressão arterial diastólica supina foi de 7 mmHg. Estas reduções de pressão arterial foram de magnitude semelhante a observada quando a sildenafila foi administrada isoladamente a voluntários sadios (vide "Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas"). Nenhuma interação significativa foi demonstrada quando a sildenafila (50 mg) foi co-administrada à tolbutamida (250 mg) ou à varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela CYP2C9. A sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg). A sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis máximos médios de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL). Em um estudo realizado com voluntários sadios, a sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC e de 42% na Cmáx da bosentana (125 mg, duas vezes ao dia) (vide "Posologia"). A sildenafila (100 mg, dose única) não afetou a farmacocinética no estado de equilíbrio de inibidores de protease de HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos da CYP3A4. A sildenafila não apresentou impacto clinicamente significativo sobre os níveis plasmáticos dos contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mg e levonorgestrel 150 mg).