SERETIDE - Informações técnicas

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Estudos clínicos com salmeterol
Asma
Um estudo clínico multicêntrico com salmeterol (SMART) realizado nos Estados Unidos comparou, no que diz respeito à segurança, salmeterol com placebo, adicionados à terapia usual. Não houve diferenças significativas no objetivo primário, ou seja, na combinação entre mortes relacionadas a problemas respiratórios e eventos respiratórios com risco à vida. O estudo demonstrou um aumento significativo do número de mortes relacionadas à asma em pacientes que recebiam salmeterol (13 mortes em 13.176 pacientes tratados por 28 semanas com salmeterol, versus 3 mortes em 13.179 pacientes tratados com placebo). O SMART não foi desenhado para avaliar o impacto do uso concomitante de corticosteróides inalatórios. Entretanto, análises post-hoc mostraram não haver diferença significativa entre os grupos de tratamento no que se refere a mortes relacionadas à asma nos pacientes que usavam corticosteróides inalatórios desde o início (4/6.127 com salmeterol versus 3/6.138 com placebo). O número de mortes relacionadas à asma em grupos que não usavam corticosteróides inalatórios foi de 9/7.049 com salmeterol, versus 0/7.041 com placebo. Outra metanálise, de 42 estudos clínicos, que envolveu 8.030 pacientes tratados com Seretide® e 7.925 tratados com propionato de fluticasona, não demonstrou diferença estatística significativa entre salmeterol combinado a propionato de fluticasona e propionato de fluticasona isolado com relação a eventos respiratórios graves ou hospitalizações relacionadas à asma.
Estudos clínicos com salmeterol/propionato de fluticasona
Asma
Um estudo de grande porte, com duração de 12 meses (GOAL, de Gaining Optimal Asthma ControL, ou Adquirindo o Controle Ideal da Asma), em 3.416 pacientes com asma comparou a eficácia e a segurança de Seretide® com relação a um corticosteróide inalatório em monoterapia, na obtenção de níveis predefinidos de controle da asma. A dose usada foi aumentada a cada 12 semanas até que o **"controle total" (definido no estudo como remissão dos sintomas da asma durante pelo menos sete das últimas oito semanas de tratamento) fosse alcançado ou até que a dose mais alta da medicação do estudo fosse atingida. O estudo mostrou que:
- 71% dos pacientes tratados com Seretide® atingiram o status de asma *"bem controlada", de acordo com os critérios definidos pela Iniciativa Global pela Asma (GINA, de Global INitiative for Asthma), em comparação a 59% dos tratados com corticosteróide inalatório em monoterapia;
- 41% dos pacientes tratados com Seretide® atingiram o **"controle total", definido no estudo como a remissão dos sintomas da asma, em comparação a 28% dos pacientes tratados com corticosteróide inalatório em monoterapia.
Esses efeitos foram alcançados em um período de tempo mais curto com Seretide® em comparação ao corticosteróide inalatório em monoterapia, da mesma forma que com uma dose mais baixa do corticosteróide inalatório presente em Seretide® com relação à monoterapia. O estudo GOAL também mostrou que:
- a taxa de exacerbações foi 29% mais baixa com Seretide® em comparação à monoterapia com corticosteróide inalatório;
- a obtenção do status de asma "bem controlada" ou "totalmente controlada" melhorou a qualidade de vida (QoL). No grupo estudado, 61% dos pacientes relataram deterioração mínima ou nenhuma deterioração da QoL relacionada à asma, após o tratamento com Seretide®, conforme medido por um questionário específico de qualidade de vida, em comparação a 8% na avaliação inicial. *Asma bem controlada: sintomas ocasionais, uso de b2-agonista de curta duração por dois dias ou menos ou até quatro vezes por semana, pico de fluxo expiratório matinal menor que 80% do previsto não-interrupção do sono à noite, ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação no tratamento.
**Controle total da asma: ausência de sintomas, não-uso de b2-agonista de curta duração, pico de fluxo expiratório matinal maior ou igual a 80% do previsto, não-interrupção do sono à noite, ausência de exacerbações e de efeitos colaterais que motivem modificação no tratamento.
Dois outros estudos mostraram melhora da função pulmonar, percentual de dias sem sintomas e redução do uso de medicação de resgate com dose 60% mais baixa do corticosteróide inalatório com Seretide®, em comparação à monoterapia com corticosteróide inalatório, enquanto que o controle da inflamação subjacente das vias aéreas, medida por biópsia brônquica e lavagem broncoalveolar, foi mantido.
Estudos adicionais mostraram que o tratamento com Seretide® melhora significativamente os sintomas da asma e a função pulmonar e reduz o uso de medicação de resgate, em comparação à utilização dos componentes individuais em monoterapia e de placebo. Os resultados do estudo GOAL mostram que as melhoras observadas com Seretide®, nesses objetivos finais de avaliação, são mantidas durante pelo menos 12 meses.
Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) Pacientes com DPOC sintomáticos, em que se obteve mais de 10% de melhora do VEF1 após o uso de b2-agonista de curta duração.
Estudos clínicos controlados com placebo, com duração de seis meses, demonstraram que o uso regular de Seretide® 50 mcg/250 mcg e de Seretide® 50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a função pulmonar e reduz significativamente a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate. Houve também melhora significativa nas condições de saúde.
Pacientes com DPOC sintomáticos, que demonstraram menos de 10% de melhora do VEF1 após o uso de b2-agonista de curta duração.
Estudos clínicos controlados com placebo, com duração de 6 e 12 meses, demonstraram que o uso regular de Seretide® 50 mcg/500 mcg melhora rápida e significativamente a função pulmonar e reduz significativamente a dificuldade de respirar e o uso de medicação de resgate. Após um período de 12 meses, o risco de exacerbação da DPOC e a necessidade de tratamentos adicionais com corticosteróides orais também foram reduzidos significativamente. Houve ainda melhora significativa das condições de saúde.
Seretide® 50 mcg/500 mcg foi eficaz em melhorar a função pulmonar e as condições de saúde, como também em reduzir o risco de exacerbações da DPOC, em fumantes e em ex-fumantes.
Mecanismo de ação
Seretide®
é uma associação de salmeterol com propionato de fluticasona, os quais possuem diferentes mecanismos de ação. O salmeterol protege dos sintomas e o propionato de fluticasona melhora a função pulmonar e previne exacerbações. Seretide® oferece comodidade posológica a pacientes em tratamento com b-agonistas e corticosteróides por via inalatória. O mecanismo de ação de cada droga está descrito abaixo.
salmeterol
O salmeterol é um agonista seletivo de ação longa (12 horas) dos receptores b2-adrenérgicos; apresenta uma longa cadeia lateral que se liga ao sítio externo do receptor. Essa propriedade farmacológica de salmeterol proporciona uma proteção mais efetiva contra a broncoconstrição induzida pela histamina, com relação à proteção obtida com o uso dos agonistas b2-adrenérgicos de curta duração convencionais, e produz uma broncodilatação de duração mais longa (de pelo menos 12 horas).
Em testes in vitro, observou-se que salmeterol é um inibidor potente e de ação duradoura da liberação de mediadores derivados do mastócito do pulmão humano, tais como histamina, leucotrienos e prostaglandinas D2.
No ser humano, salmeterol inibe a resposta da fase imediata e tardia ao alérgeno inalado, sendo essa última persistente por até 30 horas após dose única, quando o efeito broncodilatador não é mais evidente. Uma dose única de salmeterol diminui a hiper-reatividade brônquica. Esses dados indicam que salmeterol possui uma atividade adicional não-broncodilatadora cujo significado clínico não está claro. Tal mecanismo difere da atividade antiinflamatória dos corticosteróides.
propionato de fluticasona
Quando inalado nas doses recomendadas, propionato de fluticasona apresenta potente ação antiinflamatória pulmonar, que resulta na redução dos sintomas e da exacerbação da asma sem a ocorrência dos efeitos adversos observados quando os corticosteróides são administrados por via sistêmica.
Durante o tratamento crônico com propionato de fluticasona inalatório, a produção diária de hormônios adrenocorticais geralmente se mantém dentro da faixa normal, inclusive quando se administram as doses mais altas recomendadas para crianças e adultos. Após a transferência de outros esteróides inalatórios, a produção diária melhora gradualmente, mesmo com o uso intermitente de esteróides orais; isso demonstra o retorno da função adrenal ao normal com o uso de propionato de fluticasona inalatório. A reserva adrenal também se mantém na normalidade durante o tratamento crônico, como medido por aumento normal em um teste de estimulação. Entretanto, qualquer comprometimento residual da reserva adrenal oriundo de tratamento prévio pode persistir por um tempo considerável e deve ser levado em consideração (ver Precauções e advertências).
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Não existem evidências de que a administração conjunta de salmeterol com propionato de fluticasona, por via inalatória, altera a farmacocinética de cada droga. Portanto, para fins farmacocinéticos, cada droga será considerada separadamente.
Em um estudo de interação medicamentosa controlado com placebo, cruzado, realizado em 15 indivíduos sadios, a co-administração de salmeterol (50 mcg duas vezes ao dia, inalado) com o inibidor do CYP3A4 cetoconazol (400 mg uma vez por dia, via oral) durante sete dias resultou em aumento significativo da concentração plasmática de salmeterol (1,4 vezes a Cmáx e 15 vezes a ASC). Não houve aumento de acumulação de salmeterol durante a administração repetida. Em três sujeitos de pesquisa foi retirada a co-administração de salmeterol com cetoconazol devido a prolongamento do intervalo QTc ou palpitações com taquicardia sinusal. Nos 12 sujeitos de pesquisa restantes, a co-administração de salmeterol com cetoconazol não resultou em efeito clinicamente significativo sobre o ritmo cardíaco, os níveis séricos de potássio ou a duração do QTc (ver Precauções e Advertências e Interações Medicamentosas).
salmeterol O salmeterol atua localmente nos pulmões; por isso os níveis plasmáticos não contribuem para o efeito terapêutico. Além disso, existem apenas dados limitados sobre a farmacocinética de salmeterol, devido à dificuldade técnica de dosar a concentração plasmática - já que esta é muito baixa em doses terapêuticas (aproximadamente 200 pg/mL ou menos) - encontrada após a inalação. Após a inalação de doses regulares de xinafoato de salmeterol, o ácido hidroxinaftóico pode ser detectado na circulação sistêmica, atingindo, no estado de equilíbrio, concentrações de aproximadamente 100 ng/ml. Essas concentrações são até 1.000 vezes menores do que os níveis no estado de equilíbrio observados em estudos de toxicidade. No tratamento regular de longa duração (de mais de 12 meses) nenhum efeito maléfico foi observado em pacientes com obstrução das vias aéreas.
Um estudo in vitro demonstrou que salmeterol é intensamente metabolizado ao a-hidroxissalmeterol (oxidação alifática) pelo CYP3A4. Um estudo com salmeterol e eritromicina em voluntários sadios não demonstrou alterações clínicas significativas nos efeitos farmacocinéticos de salmeterol com doses de eritromicina de 500 mg três vezes ao dia.
No entanto, em um estudo de interação salmeterol-cetoconazol observou-se como resultado um aumento significativo da concentração plasmática de salmeterol (ver Precauções e Advertências, e Interações Medicamentosas).
propionato de fluticasona
A biodisponibilidade absoluta de propionato de fluticasona após a administração com cada um dos inaladores disponíveis foi estimada com base nos estudos de dados farmacocinéticos inalatórios e intravenosos e na comparação entre esses dados. Em indivíduos adultos e sadios a biodisponibilidade absoluta do propionato de fluticasona Diskus foi estimada em 7,8% e do propionato de fluticasona Spray em 10,9% e para o salmeterol-propionato de fluticasona Spray em 5,3% e para o salmeterol-propionato de fluticasona Diskus em 5,5%. Em pacientes com asma ou DPOC, foi observado um pequeno grau de exposição sistêmica a propionato de fluticasona.
A absorção sistêmica de propionato de fluticasona ocorre, principalmente, através dos pulmões, sendo inicialmente rápida e depois prolongada.
O restante da dose inalada pode ser ingerido, mas sua contribuição para a exposição sistêmica é mínima, devido à baixa solubilidade em água e ao metabolismo de primeira passagem, o que resulta em disponibilidade oral menor que 1%. Existe um aumento linear na exposição sistêmica quando se eleva a dose usada por via inalatória. A distribuição de propionato de fluticasona é caracterizada por alto clearance plasmático (1.150 mL/min), alto volume de distribuição no estado de equilíbrio (aproximadamente 300 L) e meia-vida terminal de aproximadamente 8 horas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%.
O propionato de fluticasona é removido rapidamente da circulação sistêmica, principalmente como metabólito ácido carboxílico inativo, pela enzima CYP3A4, do citocromo P450.
O clearance renal de propionato de fluticasona é desprezível ( < 0,2%) e o de seu metabólito inativo, de menos de 5%. Deve-se ter cuidado ao co-administrar inibidores do CYP3A4, uma vez que existe um potencial de exposição sistêmica aumentada a propionato de fluticasona.