APOMORFINA Informações da substância

Ações terapêuticas

Tratamento da disfunção erétil.

Propriedades

A apomorfina é um agonista dopaminérgico com afinidade pelos receptores D1 e D2 em determinados sítios do encéfalo que exercem papel na ereção. A apomorfina não apresenta não apresenta atividade farmacológica narcótica semelhante aos opioides. Os estudos in vivo demonstraram que os receptores de dopamina medeiam os efeitos da apomorfina sobre a função erétil em vários núcleos do hipotálamo e do mesencéfalo. Particularmente, identificou-se o núcleo paraventricular do hipotálamo como seu local de ação. Este sítio pode mediar os componentes autonômicos da excitação sexual. A sinalização ocitocinérgica e do óxido nítrico poderia intervir na castala de de eventuso neuronais provenientes da ação central da apomorfina. A apomorfina atua como iniciador central da ereção e intensifica o estímulo pró-erétil. Os efeitos eretogênicos da apomorfina provêm de uma intensificação dos sinais neuronais centrais específicos para a resposta vascular peniana. Farmacocinética: após administração sublingual, a apomorfina é rapidamente absorvida, alcançando concentrações plasmáticas máximas em cerca de 40 a 60 minutos. Sua meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 3 horas. Devido à magnitude de seu metabolimo de primeira passagem (eliminação pré-sistêmica), o cloridrato de apomorfina exibe pequena eficácia quando ingerido, obtendo-se por esta via uma atividade cerca de 1% a 2% apenas daquela observada quando a administração é feita por vias intravenosa ou subcutânea. A biodisponibilidade da apomorfina administrada por via sublingual, em comparação com a administração subcutânea, é de aproximadamente 17% a 18%. A apomorfina liga-se em cerca de 90% a proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. A união com proteínas independe da concentração no intervalo entre 1,0 e 1.000 ng/ml, o que supera a faixa de concentrações alcançada com as doses recomendadas. O fármaco se distribui com uma relação sangue/plasma de aproximadamente 1. Metabolismo: a apomorfina é amplamente metabolizada, principalmente por conjunção com o ácido glicurônico ou com sulfato, sendo em menor grau metabolizada por N-desmetilação, dando origem a norapomorfina, que por sua vez é convertida em conjugados glicuronídeos e sulfatados. O metabólito principal detectado no plasma após dose única sublingual de apomorfina é o sulfato de apomorfina.

Posologia

Dose inicial: 2 mg por via sublingual, em torno de 20 minutos antes de iniciar a relação sexual. A dose máxima recomendada é de 3 mg. A administração de apomorfina não deverá ser repetida antes de transcorridas 8 horas após a dose anterior. A dose máxima de apomorfina deverá ficar limitada em 2 mg para pacientes com insuficiência renal e/ou hepática grave.

Superdosagem

A apomorfina em doses elevadas pode provocar vômitos. Se o fármaco for ingerido, a absorção da apomorfina será reduzida em função do metabolismo de primeira passagem (eliminação pré-sistêmica). Não se conhecem antídotos específicos para a apomorfina. Portanto, o tratamento deverá ser de suporte e sintomático. Recomenda-se que os sinais vitais como a pressão sanguínea e a frequencia cardíaca sejam monitorizados. Deverão ser tomadas medidas de precaução para evitar a possibilidade de o paciente vir a apresentar hipotensão ortostática. Eventualmente poderia ser administrado um antagonista dopaminérgico.

Reações adversas

Os efeitos adversos associados com a apomorfina estão em geral relacionados com a dose e são leves e transitórios. Com as doses recomendadas, os episódios adversos são considerados toleráveis. Efeitos adversos com ocorrência superior a 1%: cefaleia (6,7%), dor (1,7%), infecção (1,8%), vasodilatação (rubor) (1,4%), náuseas (6,8%), enjoos (4,4%), sonolência (1,9%), faringite (2,2%), rinite (2,8%), aumento da tosse (1,5%), bocejos (2%), sudação (1,2%), alteração do paladar (1,3%). Em doses superiores às recomendadas, os episódios adversos foram similares a estes, porém com maior frequência. Não foram observadas anormalidades importantes em provas de laboratório. As seguintes alterações esporádicas foram observadas em alguns pacientes: ECG alterado e extrassistolia ventricular, alterações em provas de função hepática, albuminúria, hematúria, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperpotassemia, hiperlipidemia, hipopotassemia, hipoglicemia, hiperuricemia e lucocitose.

Precauções

Ocasionalmente pode observar-se síndrome autonômica (síncope) vasovagal, a qual pode manifestar-se como uma breve queda, autolimitante, da pressão arterial e causar desmaio (incidência de < 2% quando a terapia é feita com as doses recomendadas). Em geral a síndrome é observada nas primeiras 2 horas após a administração. A maioria dos casos ocorreram após a primeira dose ou após um aumento da dose. Não foram registrados episódios posteriormente em pacientes que já haviam sofrido um desmaio e que continuaram com o tratamento. Não há evidências de que a apomorfina provoque alterações persistentes da pressão arterial. Praticamente todos os episódios de síncope (mais de 90%) foram precedidos por sintomas prodômicos compreendendo um ou mais dos seguintes: náuseas, vômitos, palidez, suores/ondas de calor (diaforese) e/ou enjoos/vertigens de intensidade moderada a grave. Caso o paciente venha a apresentar algum dos sintomas prodômicos acima, não deverá tentar pôr-se em pé, mas sim deverá permanecer deitado com as pernas em nível mais alto do que a cabeça até que os sintomas desapareçam. Nestes casos os pacientes deverão ser instruídos a consultar seu médico antes de tomar outra dose do medicamento. Até o momento não foram realizados estudos a respeito dos efeitos da apomorfina sobre a habilidade de dirigir automóveis ou quanto à utilização de maquinaria. Visto que alguns pacientes podem apresentar enjoos, vertigens e, mais raramente, síncope, recomenda-se não dirigir veículos ou operar maquinarias antes de pelo menos 2 horas após a administração ou até que qualquer daqueles sintomas não tenha sido completamente superado. O fármaco deverá ser usado com precaução em pacientes com hipertensão não-controlada, hipotensão conhecida ou com antecedentes de hipotensão postural. Registratam-se casos de queda súbita da pressão sanguínea após a administração de apomorfina. Os pacientes idosos podem estar propensos a estas situações e são mais suscetíveis de algumas consequências negativas. O uso da droga deverá ser efetuado com precaução em pacientes sob tratamento com anti-hipertensivos ou nitratos devido à possibilidade de sobrevir hipotensão. Deverá ser usada com precaução em pacientes que apresentem comprometimento da função renal ou hepática. Os agentes usados para o tratamento da disfunção erétil deverão ser empregados com precaução em pacientes com alterações anatômicas do pênis (tais como angulação, fibrose dos corpos cavernosos ou doença de Peyronie). Não foram avaliadas a segurança e a eficácia da apomorfina em combinação com outros tratamentos da disfunção erétil. Assim, não se recomenda o tratamento combinado. Carcinogênese, mutagênese e interferência com a fertilidade: observaram-se respostas positivas no ensaio de linfoma em camundongos e no ensaio de citofenética. Estes resultados positivos foram reduzidos ou eliminados coma suplementação do antioxidantes glutationa. A falta de glutationa in vivo é rara, salvo em casos graves de comprometimento das enzimas metabolizadoras hepáticas. Gravidez, lactação e uso em pediatria: a apomorfina não está indicada para administração a neonatos, crianças ou mulheres. Não se sabe se a apomorfina pode provocar lesão fetal em mulheres grávidas ou afetar a capacidade reprodutiva. Igualmente não se sabe se passa para o leite materno.

Interações

Os estudos in vitro com microssomas hepáticas humanas indicaram que concentrações elevadas de apomorfina inibem a atividade das isoformas CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6. Não obstante, os valores de Cmáx (aproximadamente 1 ng/ml) após administração sublingual de 4 mg de apomorfina foram pelo menos 1.000 vezes inferiores aos da Ki para a atividade CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6. Estes dados indicam não ser provável que a apomorfina, nas doses recomendadas, iniba o metabolismo de outros fármacos por estas isoformas CYP. Não se observou qualquer inibição significativa da atividade CYP2C9 ou CYP2C19 em estudos in vitro empregando concentrações de apomorfina de até 100 mM. Os estudos in vitro demonstraram a participação de várias isoformas P450, principalmente CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19, na N-desmetilação da apomorfina. Devido ao fato de que a apomorfina é também metabolizada por sulfatação e glicuronidação, não é presumível que outros compostos inibidores ou indutores do citocromo P450 afetem a farmacocinética da apomorfina. Foram realizados estudos sobre as interações entre apomorfina e anti-hipertensivos (inibidores da enzima conversora de angiotensina, ECA), b-bloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio e bloqueadores a-1. O único achado significativo apareceu no grupo de pacientes tratados com nitratos, em combinação com múltiplas medicações de ação no aparelho cardiovascular. Uma fração destes pacientes (4 em 40) manifestou sintomas vasovagais e diminuições clinicamente significativas da pressão arterial em posição ortostática após administração de apomorfina em doses superiores às recomendadas (5 mg). Assim, a apomorfina deverá ser usada com precaução quando administrada em combinação com nitratos. Estudos envolvendo interações medicamentosas e/ou experiências clínicas demonstraram que o cloridrato de ondansetrona, o maleato de proclorperazina e a domperidona podem ser administrados concomitantemente com a apomorfina. Não foram realizados estudos combinando a administração de apomorfina com outros antieméticos, portanto não se recomenda o uso desse fármaco juntamente com outro antieméricos. A apomorfina não deverá ser utilizada em combinação com outros agonistas dopaminérgicos de ação central ou antagonistas, devido às possíveis interações farmacodinâmicas. Até o presente não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa envolvendo apomorfina e outros agentes utilizados no tratamento da disfunção erétil, ou agentes antidepressivos, anticonvulsivantes e outros fármacos de ação central; não obstante, a experiência clínica não apresentou nenhuma interação entre esses agentes. Estudos de interação em voluntários aos quais administrou-se álcool concomitantemente à apomorfina indicaram que a ingestão de álcool pode causar aumento na incidência e no grau de hipotensão. Além disto, a ingestão de álcool pode causar diminuição no desempenho sexual.

Contraindicações

Hipersensibilidade à apomorfina. Angina instável grave, infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca severa ou hipotensão, ou outras situações em que a atividade sexual não seja aconselhável.