DENOSUMABE Informações da substância

Ações terapêuticas

Agente para tratamento de doenças ósseas.

Propriedades

Mecanismo de ação: o denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige e se une com grande afinidade e especificidade ao RANKL, impedindo a ativação de seu receptor, RANK, na superfície dos precursores dos osteoclastos e nos osteoclastos. Em consequência do bloqueio da interação do RANKL/RANK, inibe-se a formação, a função e a sobrevivência dos osteoclastos, o que por sua vez provoca a diminuição da reabsorção óssea no osso trabecular e cortical. Farmacocinética: após a administração subcutânea de uma dose de 1,0 mg/kg, aproximada à dose aprovada de 60 mg, a exposição com base na área sob a curva ("area under curve", AUC) foi de cerca de 78% em comparação com a administração intravenosa da mesma dose. Com uma dose subcutânea de 60 mg, as concentrações séricas máximas de denosumabe (Cmáx) de 6 mg/ml (intervalo 1-17 mg/ml) foram alcançadas após 10 dias (intervalo 2-28 dias). Após a Cmáx, os níveis séricos decaíram com uma meia-vida de eliminação de 26 dias (intervalo 6-52 dias) durante um período de 3 meses (intervalo 1,5-4,5 meses). Em cerca de 53% dos pacientes não se detectaram quantidades relevantes de denosumabe ao cabo de 6 meses após a dose. Em estudos de definição de dosagens, o denosumabe apresentou uma farmacocinética não linear e dependente da dose, com uma depuração ("clearance") menor com concentrações ou doses mais altas, ainda que com aumentos aproximadamente proporcionais à dose em exposições à dose de 60 mg e superiores. Não se observaram acúmulos ou alterações na farmacocinética de denosumabe ao longo do tempo após a administração múltipla de 60 mg por via subcutânea uma vez a cada 6 meses. Mediante administração subcutânea de 120 mg, a biodisponibilidade foi de cerca de 62%, e o denosumabe apresentou uma farmacocinética não linear com uma dose superior em relação a uma ampla gama de doses, porém houve aumentos aproximadamente proporcionais à dose em exposições de doses de 60 mg (ou 1 mg/kg) e maiores. A não linearidade provavelmente seja devida a uma via de eliminação mediada por células-alvo saturáveis de importância em baixas concentrações. Com doses múltiplas de 120 mg a cada 4 semanas, observou-se um acúmulo aproximadamente 2 vezes maior nas concentrações séricas de denosumabe e o estado de equilíbrio foi alcançado ao cabo de 6 meses, o que coincide com uma farmacocinética independente do tempo. Nos pacientes que interromperam o tratamento com 120 mg a cada 4 semanas, a meia-vida foi de 28 dias (intervalo de 14-55 dias). O denosumabe é composto unicamente de aminoácidos e carboidratos como as imunoglobulinas naturais, sendo improvável que seja eliminado por metabolismo hepático. É plausível que seu metabolismo e eliminação sigam as vias de depuração ("clearance") das imunoglobulinas, que são degradadas em peptídios pequenos e aminoácidos simples.

Indicações

Tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopausadas com risco elevado de fraturas. O denosumabe reduz significativamente o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril. Tratamento da perda óssea associada com a supressão hormonal em homens com câncer de próstata com risco elevado de fraturas. Prevenção de eventos relacionados com o esqueleto (fraturas patológicas, radioterapia óssea, compressão da medula espinal o cirurgia óssea) em adultos com metástases ósseas de tumores sólidos.

Posologia

Para a prevenção de eventos relacionados com o esqueleto (fratura patológica, radioterapia óssea, compressão da medula espinal ou cirurgia óssea) em adultos com metástases ósseas de tumores sólidos, a dose recomendada é de 120 mg administrados em uma injeção subcutânea única uma vez a cada 4 semanas na coxa, no abdome ou na parte superior do braço. Para o tratamento de osteoporose, a dose recomendada é de 60 mg administrados em uma única injeção subcutânea uma vez a cada 6 meses na coxa, no abdome ou na parte superior do braço.

Reações adversas

Celulite, hipersensibilidade ao medicamento, hipocalcemia, hipofosfatemia, dispneia, diarreia, extração dental, hiperidrose e osteonecrose mandibular. Infecção do trato urinário e do trato respiratório superior, diverticulite, infecção do meato auditivo, ciática, cataratas, constipação, erupção cutânea, eczema e dor nas extremidades.

Precauções

Suplementos de cálcio e vitamina D: é importante que todos os pacientes recebam um aporte adequado de cálcio e vitamina D. Hipocalcemia: deve ser corrigida mediante aporte adequado de cálcio e vitamina D antes de iniciar o tratamento. Os pacientes com insuficiência renal grave (depuração ["clearance"] de creatinina < 30 ml/min) ou em diálise apresentam um risco mais alto de desenvolver hipocalcemia. Recomenda-se a monitoração clínica dos níveis de cálcio em pacientes com predisposição à hipocalcemia. Infecções cutâneas: os pacientes que fazem uso de denosumabe podem presentar infecções cutâneas (principalmente celulite) que podem requerer hospitalização. Deve-se recomendar aos pacientes que solicitem assistência médica imediata, caso apresentem sinais ou sintomas de celulite. Osteonecrose dos maxilares (ONM): foram relatados casos em pacientes tratados com denosumabe ou com bisfosfonatos, outra classe de fármacos antirreabsorção óssea. A maioria dos casos manifestou-se em pacientes com câncer; não obstante, alguns observaram-se em pacientes com osteoporose. Os fatores de risco conhecidos da ONM incluem o diagnóstico de câncer com lesões ósseas, os tratamentos concomitantes (por ex., quimioterapia, medicamentos biológicos antiangiogênicos, corticosteroides, radioterapia de cabeça e pescoço), higiene bucal deficiente, extrações dentais e comorbidades (por ex., doença dental preexistente, anemia, coagulopatia, infecção) e tratamento prévio com bisfosfonatos. Em pacientes com fatores de risco concomitantes deve-se considerar a realização de uma revisão dental com um tratamento odontológico preventivo apropriado antes de iniciar o tratamento com denosumabe. Durante o tratamento, caso possível, estes pacientes devem evitar procedimentos odontológicos invasivos. Durante o tratamento deve-se manter uma boa prática de higiene bucal. Nos pacientes que cheguem a desenvolver ONM durante o tratamento, a cirurgia odontológica pode agravar seu estado. Látex: o envoltório da agulha da seringa pré-montada contém borracha natural (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas. Excipientes: os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar o denosumabe. Bisfosfonatos: recomenda-se que os pacientes tratados com denosumabe não sejam tratados concomitantemente com bisfosfonatos. Gravidez: não está recomendado o uso de denosumabe em mulheres grávidas. Amamentação: não se sabe se o denosumabe é eliminado no leite materno. Os estudos em camundongos "knockout" indicam que a ausência do RANKL durante a gravidez pode interferir na maturação das glândulas mamárias, alterando o aleitamento no período pós-parto. A decisão entre não amamentar ou não prosseguir o tratamento com denosumabe deve ser tomada levando em consideração as vantagens da amamentação para o recém-nascido/lactante e as vantagens do tratamento com denosumabe para a mulher.

Contraindicações

Hipocalcemia. Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes da fórmula.

Remédio que contêm Denosumabe