TOTELLE CICLO - Advertências e precauções

Gerais
Riscos adicionais ou aumentados podem estar associados ao uso da terapia de estrogênio/progestagênio combinados em comparação aos esquemas com estrogênio isoladamente. Estes incluem um risco aumentado de infarto do miocárdio, embolia pulmonar, câncer de mama invasivo e câncer de ovário.
Risco Cardiovascular
A TRH vem sendo associada a um aumento do risco de infarto do miocárdio (IM), bem como de acidente vascular cerebral (AVC), trombose venosa e embolia pulmonar (EP).
Foi relatado que a TRE aumenta o risco de acidente vascular cerebral (AVC) e trombose venosa profunda (TVP).
As pacientes com fatores de risco para distúrbios trombóticos devem ser atentamente observadas.
Pacientes com risco de desenvolver enxaqueca com aura tem mais risco de isquemia por acidente vascular cerebral e devem ser mantidos em observação.
- Acidente Vascular Cerebral
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), foi relatado aumento estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral (AVC) nas mulheres tratadas com a associação estrogênio/progestagênio em comparação às que receberam o placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e se manteve.
Se houver ocorrência ou suspeita de AVC, os estrogênios devem ser descontinuados imediatamente (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, foi relatado aumento estatisticamente significativo de acidente vascular cerebral (AVC) nas mulheres com 50 a 79 anos de idade tratadas ECs (0,625 mg) em comparação às mulheres do mesmo grupo de idade que receberam o placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi demonstrado durante o primeiro ano e se manteve.
Análises do subgrupo de mulheres com 50 a 59 anos de idade sugerem que não há aumento do risco de AVC para aquelas mulheres tratadas com ECs (0,625 mg) versus aquelas tratadas com placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres-ano).
- Doença Coronariana
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI, houve aumento estatisticamente não significativo do risco de eventos de doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM nãofatal, IM silencioso ou óbito devido a DCC) em mulheres tratadas com a associação estrogênio/progestagênio em comparação às que receberam o placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres-ano). Foi demonstrado aumento do risco relativo no primeiro ano e foi relatada tendência à redução do risco relativo do segundo ao quinto ano.
No subestudo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, não foi relatado efeito global sobre os eventos de DCC em mulheres tratadas com estrogênio isoladamente em comparação às que receberam placebo.
Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idade média de 66,7 anos), um estudo clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Estudo HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), o tratamento oral com estrogênios equinos conjugados associados ao acetato de medroxiprogesterona não demonstrou benefícios cardiovasculares. Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento oral com estrogênios eqüinos conjugados associados ao acetato de medroxiprogesterona não diminuiu a taxa global de eventos de DCC em mulheres na pósmenopausa com doença coronariana estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com hormônio do que no grupo placebo no primeiro ano, mas não nos anos seguintes.
Depois do Estudo HERS original, 2.321 mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos, resultando em um acompanhamento total de 6,8 anos. As taxas de eventos de DCC foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormônio e nas do grupo placebo nos Estudos HERS e HERS II e nos dois combinados.
- Tromboembolismo Venoso
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio do estudo WHI (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), relatou-se um aumento estatisticamente significativo de 2 vezes na taxa de tromboembolismo venoso (TEV)[trombose venosa profunda (TVP) e EP] em mulheres tratadas com a associação estrogênio/progestagênio em comparação às que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-ano). Também foram demonstrados aumentos estatisticamente significativos tanto do risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-ano) como do de EP (18 versus 8 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi observado no primeiro ano e se manteve.
No subestudo do WHI com estrogênio isoladamente, relatou-se que o risco aumentado de TVP foi estatisticamente significativo (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). Foi relatado aumento do risco de EP, embora não tenha alcançado significância estatística. Foi demonstrado aumento do risco de TEV (TVP e EP) durante os dois primeiros anos (30 versus 22 por 10.000 mulheres-ano).
Se houver ocorrência ou suspeita de TEV, os estrogênios devem ser descontinuados imediatamente (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA)
Se houver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, interromper o uso de Totelle® Ciclo até que se realize uma avaliação. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, Totelle® Ciclo deve ser descontinuado. Trombose vascular retiniana foi relatada em pacientes que recebem estrogênio com ou sem progestagênio.
Se possível, Totelle® Ciclo deve ser descontinuado, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a um aumento no risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.
Neoplasias Malignas
- Câncer Endometrial
A hiperplasia endometrial (um possível precursor do cancer endometrial) é relatado em aproximadamente 1% ou menos em paciente que estao em tratamento com estrógenos/progestagênio.
O uso de estrogênios isolados em mulheres com um útero intacto foi associado com um aumento do risco de câncer endometrial (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
O risco relatado de câncer endometrial entre as usuárias de estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezes maior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da TRE.
Demonstrou-se que o acréscimo de um progestagênio à terapia estrogênica pós-menopausa reduz o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial (ver Gerais).
Em um subgrupo do WHI (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA) não se observou aumento do risco de câncer endometrial após tratamento médio de 5,6 anos com a associação estrogênio/progestagênio em comparação ao placebo.
É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio ou a associação estrogênio/progestagênio sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento uterino anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.
- Câncer de Mama
Foram relatados resultados inconsistentes sobre o risco de câncer de mama em estudos envolvendo o uso de estrogênios por mulheres na pós-menopausa. O estudo clínico randomizado mais importante com relação ao fornecimento de informações sobre esse assunto é o WHI (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). No subestudo do WHI com estrogênio isolado, após uma média de 7,1 anos de acompanhamento, estrogênios conjugados (0,625 mg por dia) não foram associados com um aumento do risco de câncer de mama invasivo. Análises do estado de saúde de pacientes que foram acompanhados por uma média de 10,7 anos depois da intervenção com EC, demonstraram que o risco de câncer de mama invasivo em mulheres histerectomizadas aleatoriamente selecionadas para EC versus placebo foi similar durante a fase de intervenção e pós intervenção. A incidência cumulativa de câncer de mama de 0,27% (HR, 0,77; 95% CI, 0,62-0,95) observada no grupo EC (n=155) foi menor (estatisticamente significante) quando comparada com 0,35% no grupo placebo (n=199).
Alguns estudos observacionais relataram um risco aumentado de câncer de mama devido à terapia com estrogênio isolado após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar ao valor basal dentro de aproximadamente 5 anos após a interrupção do tratamento.
Relatou-se que o uso de estrogênio resultou em um aumento de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
No subestudo da associação estrogênio/progestagênio, após um seguimento médio de 5,6 anos, o subestudo do estudo WHI relatou um aumento do risco de câncer de mama invasivo [RR 1,24, intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 1,01-1,54]; os casos de câncer de mama invasivo foram maiores e diagnosticados em um estadio mais avançado no grupo de tratamento ativo do que no grupo placebo. O risco absoluto foi de 41 versus 33 casos por 10.000 mulheres-ano com a associação estrogênio/progestagênio em comparação ao placebo, respectivamente. A doença metastática foi rara, sem diferenças aparentes entre os grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e status de receptor hormonal, não foram diferentes entre os grupos.
Os estudos epidemiológicos (não necessariamente incluindo Totelle® Ciclo relataram um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que tomam estrogênio ou estrogênio/progestagênio associados para TRH por vários anos. O risco aumentado cresce com a duração do uso e parece retornar ao valor basal em cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento. Esses estudos também sugerem que o risco de câncer de mama é maior e torna-se evidente mais cedo com a terapia combinada de estrogênio/progestagênio do que com o uso isolado de estrogênio.
Os estudos que avaliaram diversas formulações de TRH não demonstraram variações significativas no risco relativo de câncer de mama entre as formulações, independentemente dos componentes estrogênio/progestagênio, doses, esquemas ou via de administração.
De acordo com os dados dos estudos epidemiológicos, estima-se que aproximadamente 32 em cada 1.000 mulheres que nunca usaram TRH sejam diagnosticadas com câncer de mama entre os 50 e 65 anos de idade. Entre as 1.000 usuárias atuais ou recentes de preparações contendo apenas estrogênio, estima-se que 5 e 10 anos de uso desde os 50 anos de idade resultam, respectivamente, em 1,5 [intervalo de confiança (IC) de 95%, 0-3] e 5 (IC de 95%, 3-7), casos a mais de câncer de mama diagnosticados até os 65 anos. Os números correspondentes para as usuárias de estrogênio/progestagênio associados são 6 (IC de 95%, 5-7) e 19 (IC de 95%, 18-20), respectivamente.
Relatou-se que o uso de estrogênio isoladamente e estrogênio associado ao progestagênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliação adicional.
- Câncer de Ovário
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso da associação estrogênio/progestagênio e de estrogênios isolados tem sido associado com um risco aumentado de câncer de ovário durante múltiplos anos de uso. Outros estudos epidemiológicos não encontraram essas associações. A análise dos dados do estudo WHI sugere que a terapia com a associação estrogênio/progestagênio pode aumentar o risco de câncer de ovário.
Demência
O subestudo estrogênio-progestagênio do Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) - estudo auxiliar do WHI aplicado a mulheres de 65 a 79 anos na pós-menopausa - relatou um risco aumentado da probabilidade de desenvolver demência quando comparado com placebo (RR 2.05 (95% IC, 1.21-3.48). (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Não se sabe ao certo se esses achados se aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa (ver Uso Geriátrico).
Doença da Vesícula Biliar
Relatou-se um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com terapia estrogênica / hormonal (TRE/TRH).
Anormalidades Visuais
Trombose vascular retiniana foi relatada em pacientes que recebem estrogênio. Se houver perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca, descontinuar o medicamento até que se realize uma avaliação. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, a medicação deve ser descontinuada.
Sistema Imunológico
- Angioedema
Estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, particularmente em mulheres com histórico de angioedema hereditário.
Retenção de Líquido
Como estrogênios/progestagênios podem causar certo grau de retenção líquida, pacientes com condições que possam ser influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal, devem ser observadas cuidadosamente quando receberem estrogênios.
Hipertrigliceridemia
Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez que casos raros de aumentos excessivos de triglicerídeos plasmáticos evoluindo para pancreatite foram relatados com terapia estrogênica nessa população.
Alteração da Função Hepática e Histórico de Icterícia Colestática
Deve-se ter cuidado com pacientes com histórico de icterícia colestática associada a uso anterior de estrogênios ou a gravidez e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado. Estrogenos podem ser mal metabolizados em pacientes com a função hepática comprometida.
Elevação da Pressão Arterial
Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressão arterial durante a TRE foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Em um estudo clínico amplo, randomizado, controlado por placebo não se observou efeito generalizado da TRE sobre a pressão arterial.
Exacerbação de Outras Condições
A TRH pode causar exacerbação da asma, epilepsia, enxaqueca, com ou sem aura, porfiria, otoscleroses, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essas condições.
A endometriose pode ser exacerbada com a administração da TRE. Foram relatados alguns poucos casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais em mulheres tratadas com a terapia de estrogênio isoladamente pós-histerectomia. Para mulheres com endometriose residual pós-histerectomia conhecida, deve-se considerar a adição de progestagênio.
Hipocalcemia
Estrogênios devem ser utilizados com cuidado em pacientes com doenças que possam predispor a hipocalcemia grave.
Hipotireoidismo
A administração de estrogênio leva a um aumento dos níveis da globulina de ligação à tireoide (TBG). Pacientes em terapia de reposição de hormônio tireoideano, que também estão recebendo estrogênios, podem necessitar de doses maiores de sua terapia de reposição tireoideana. Deve-se monitorar a função tireoideana dessas mulheres para manter os níveis de hormônios tireoideanos livres em um intervalo aceitável (ver item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Interferência com Exames Laboratoriais e Diagnósticos).
Sangramento Uterino
Algumas pacientes podem desenvolver sangramento uterino anormal (ver Câncer Endometrial).
Monitorização Laboratorial
A administração de estrogênios deve ser orientada pela resposta clínica e não pelos níveis hormonais (p. ex.: estradiol, FSH).
Uso Geriátrico
Não houve número suficiente de mulheres idosas envolvidas em estudos clínicos utilizando de Totelle® Ciclo para determinar se aquelas acima de 65 anos de idade diferem das mulheres mais jovens nas respostas a Totelle® Ciclo.
O estudo WHI (Women's Health Initiative)
No subestudo do WHI com a associação estrogênio mais progestagênio (0,625 mg ECs / 2,5 mg MPA, diariamente), houve maior risco relativo de AVC não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
No subestudo do WHI com estrogênio isoladamente (0,625 mg ECs diariamente versus placebo), houve maior risco relativo de AVC em mulheres com mais de 65 anos de idade (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
O WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study)
No WHIMS com mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, houve risco aumentado de desenvolver possível demência em mulheres que receberam a associação estrogênio/progestagênio ou estrogênio isoladamente quando comparado ao placebo. Não se sabe se esse achado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa (ver item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).
Gravidez
Totelle® Ciclo não deve ser usado durante a gravidez (ver item 4. CONTRAINDICAÇÕES).
Totelle® Ciclo não é indicado durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o uso de Totelle® Ciclo, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. Para trimegestona, não estão disponíveis dados clínicos em gestantes expostas ao medicamento. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. O risco potencial em humanos é desconhecido. Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos realizados até hoje referentes à exposição fetal inadvertida a associações de estrogênios com outros progestagênios indicam ausência de efeito teratogênico ou fetotóxico.
Lactação
Foi demonstrado que a administração de estrogênio a lactantes diminui a quantidade e qualidade do leite materno. Foram identificadas quantidades detectáveis de estrogênios no leite de lactantes que receberam o medicamento. Deve-se ter cautela quando estrogênios são administrados a lactantes.
Totelle® Ciclo não é indicado durante a lactação.
Uso pediátrico
Não foram conduzidos estudos clínicos na população pediátrica, de forma que o medicamento não pode ser usado com segurança em menores de 18 anos.
A segurança e eficácia de Totelle® Ciclo não foi estabelecida em pacientes pediátricos. Tratamento com estrógenos em meninas na puberdade induz desenvolvimento precoce das mamas e cornificação da vagina e pode induzir sangramento uterino.
Uma vez que grandes e repetidas doses de estrógenos durante um período extenso pode acelerar fechamento epifisário a terapia hormonal não deve ser iniciada antes do término do fechamento epifisário para não haver prejuizo ao crescimento.
Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE (açúcar).
Atenção: este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.