TOTELLE CICLO - Caract farmacológicas

Descrição
Totelle® Ciclo
é uma associação de estradiol e trimegestona.
Estradiol: O princípio ativo, um 17-beta-estradiol sintético, é química e biologicamente idêntico ao estradiol endógeno humano. Repõe a perda da produção de estrogênio após a menopausa e alivia os sintomas da menopausa. O estradiol previne a perda óssea após a menopausa ou após a ooforectomia.
Trimegestona: A trimegestona é um progestagênio 19-norpregnano, com afinidade in vitro pelo receptor de progesterona aproximadamente 6 vezes maior do que a da própria progesterona. A trimegestona não tem atividade androgênica, estrogênica, mineralocorticóide, glicocorticóide ou antiglicocorticóide significante in vivo.
Como o estrogênio promove o crescimento do endométrio, o estradiol isolado aumenta o risco de hiperplasia e câncer endometriais. Além disso, o progestagênio reduz, mas não elimina totalmente, o risco induzido pelos estrogênios de hiperplasia endometrial em mulheres não-histerectomizadas.
Informações clínicas sobre Totelle® Ciclo
- Alívio dos sintomas da menopausa nas primeiras semanas de tratamento.
- Amenorréia em pelo menos 81% das mulheres a partir do Ciclo 6 e em até 94% no segundo ano de tratamento.
Mecanismo de Ação
Estrogênios endovenosos são responsáveis, em grande parte, pelo desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutivo feminino e características sexuais secundárias. Embora os estrogênios circulantes existam em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrogênio humano intracelular e é substancialmente mais potente que seus metabólitos, estrona e estriol, no nível de receptor.
A fonte primária de estrogênio em mulheres adultas com ciclos normais é o folículo ovariano, que secreta de 70 a 500 mcg de estradiol diariamente, dependendo da fase do ciclo menstrual. Após a menopausa, a maioria do estrogênio endógeno é produzido pela conversão da androstenediona, secretada pelo córtex adrenal, em estrona nos tecidos periféricos. Portanto, a estrona e sua forma sulfato-conjugada, sulfato de estrona, são os estrogênios circulantes mais abundantes em mulheres na pós-menopausa.
Os estrogênios agem através da ligação aos receptores nucleares nos tecidos estrogênio-responsivos. Até o momento foram identificados 2 receptores de estrogênio. A proporção destes varia de tecido para tecido.
Os estrogênios circulantes modulam a secreção pituitária das gonadotropinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH), pelo mecanismo de feedback negativo. Os estrogênios agem reduzindo os níveis elevados dessas gonadotropinas encontradas em mulheres na pós-menopausa.
O MPA administrado parenteralmente inibe a produção de gonadotropina, que por sua vez previne a maturação folicular e ovulação, embora dados disponíveis indiquem que isto não ocorre quando a dosagem oral geralmente recomendada é ingerida como uma dose única diária.
O MPA pode alcançar seu efeito benéfico no endométrio em parte pela diminuição dos receptores nucleares de estrogênio e supressão da síntese epitelial de DNA no tecido endometrial. Não foram percebidos efeitos androgênicos e anabólicos do MPA, mas o ativo é aparentemente isento de atividade estrogênica significante.
Farmacodinâmica
Atualmente não há dados farmacodinâmicos conhecidos para ECs/MPA ou ECs+MPA.
Propriedades Farmacocinéticas
estradiol:
Após a administração oral de 1 mg de estradiol na forma micronizada, ocorre rápida absorção pelo trato gastrintestinal. O estradiol sofre extenso metabolismo de primeira passagem no fígado e no intestino delgado e atinge concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 14 a 72 pg/mL em 4 a 8 horas após dose única. Os estrogênios são excretados principalmente na urina em uma forma biologicamente inativa; também são excretados na bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática). Após a administração repetida de 1 mg de estradiol, a concentração plasmática média é de cerca de 50 pg/mL com concentrações plasmáticas mínimas de 20 pg/mL. Não houve alterações na farmacocinética do estradiol com a administração concomitante da trimegestona. O estradiol apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (98%), principalmente à albumina. O estradiol é metabolizado principalmente no fígado e no intestino, mas também nos órgãos-alvo, envolvendo a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, entre eles, a estrona, os catecolestrogênios e vários sulfatos e glicuronídeos de estrogênio.
trimegestona: Após doses únicas orais de 0,125 mg em mulheres na pós-menopausa em jejum, a trimegestona é rápida e totalmente absorvida com concentrações plasmáticas máximas de 2 a 5 ng/mL em 30 minutos. A biodisponibilidade absoluta após a administração oral é de aproximadamente 100%. A meia-vida de eliminação terminal é de cerca de 17 horas (intervalo de 7 a 37 horas). A farmacocinética da trimegestona é proporcional à dose no intervalo de dose de 0,0625 a 1 mg. Após a administração repetida de dose única diária de 0,125 mg, o estado de equilíbrio é atingido até a terceira administração com concentrações médias de cerca de 0,5 ng/mL e concentrações plasmáticas mínimas de 0,2 ng/mL. A farmacocinética da trimegestona após a administração repetida pode ser estimada a partir da farmacocinética de dose única.
A trimegestona e seu metabólito principal (sulfato de trimegestona) apresentam alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (98%). Dentro do intervalo de concentrações obtidas após a administração das doses usadas nos estudos clínicos, a ligação é constante e não-saturável. O volume de distribuição no estado de equilíbrio após a administração intravenosa é de 1,8 L/kg.
A trimegestona é amplamente metabolizada. A principal via metabólica é a sulfoconjugação; uma via secundária é a oxidação pela isoenzima CYP3A4 com base nos dados in vitro. Em comparação à trimegestona, o sulfato de trimegestona apresenta concentração plasmática 10 vezes maior e meia-vida mais prolongada (30 horas), mas menos de um décimo da afinidade de ligação ao receptor de progesterona. No plasma, o sulfato de trimegestona é o principal constituinte da AUC após uma dose única oral (aproximadamente 55%). A trimegestona inalterada constitui cerca de 8% da AUC, ao passo que o glicuronídeo de trimegestona e os metabólitos 1 e 6-hidroxilados juntos constituem aproximadamente 5% da AUC. Após a administração oral da trimegestona radiomarcada, 38% da dose é excretada na urina e 54% nas fezes. Não há excreção da trimegestona inalterada na urina.
Não foram observadas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos do estradiol, da trimegestona e do sulfato de trimegestona em mulheres idosas ( > 65 anos) em comparação a mulheres mais jovens na pósmenopausa.
Em mulheres com disfunção renal leve a moderada (depuração de creatinina > 30 mL/min/1,73 m2), não foram observados efeitos sobre a concentração plasmática de estradiol, trimegestona e sulfato de trimegestona. Em mulheres com disfunção renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2), os dados são poucos, mas indicam aumento das concentrações plasmáticas de estradiol e sulfato de trimegestona.
Não foram realizados estudos de farmacocinética em mulheres com doença hepática.
Absorção
ECs são solúveis em água e são bem absorvidos no trato gastrointestinal após liberação da formulação do produto. A drágea de ECs libera ECs lentamente durante várias horas. Concentrações plasmáticas máximas são alcançadas aproximadamente em 6-10 horas após administração da drágea com ECs. Os estrogênios são geralmente eliminados de forma quase paralela, com meia-vida variando de 10-20 horas quando corrigidos por concentrações endógenas, se necessário.
Efeito com alimentos: foram conduzidos estudos com doses únicas em mulheres saudáveis na pósmenopausa para investigar interação medicamentosa potencial quando ECs/MPA ou ECs+MPA são administrados com desjejum com alto teor de gordura. A administração com alimentos diminuiu a Cmáx da estrona total de 18 a 34% e aumentou a Cmáx da equilina total em 38% quando comparado ao estado de jejum, sem outro efeito na taxa ou extensão de absorção de outros estrogênios conjugados ou não. A administração com alimentos aproximadamente dobra a Cmáx do MPA e aumenta a AUC do MPA por aproximadamente 20 a 30%.
Proporcionalidade de dose: os valores de Cmáx e AUC para o MPA observados em dois estudos separados de farmacocinética conduzidos com dois comprimidos de ECs/MPA (0,625 mg/2,5 mg) ou dois comprimidos de ECs/MPA ou ECs+MPA (0,625 mg/5 mg) mostraram proporcionalidade de dose não linear; o dobro da dose de MPA de 2 x 2,5 mg a 2 x 5 mg aumentou a Cmáx e AUC média em 3,2 e 2,8 vezes, respectivamente.
A proporcionalidade de dose de estrogênios e MPA foi avaliada pela combinação de dados farmacocinéticos cruzados com outros dois estudos, totalizando 61 mulheres saudáveis na pósmenopausa. Doses de ECs de 2 x 0,3 mg, 2 x 0,45 mg ou 2 x 0,625 mg foram administradas isoladamente ou em combinação com doses de MPA de 2 x 1,5 mg ou 2 x 2,5 mg. A maioria dos componentes estrogênio demonstraram proporcionalidade de dose; no entanto, vários componentes estrogênio não. Os parâmetros de farmacocinética do MPA aumentaram de forma proporcional à dose.
Distribuição
A distribuição de estrogênios exógenos é similar a de estrogênios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no corpo e são geralmente encontrados em altas concentrações nos órgãos-alvo de hormônio sexual. Os estrogênios circulam no sangue em grande parte ligados à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) e albumina; o MPA é ligado aproximadamente 90% a proteínas plasmáticas, mas não é ligado à SHBG.
Metabolismo
Os estrogênios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogênios endógenos. Os estrogênios circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o maior metabólito urinário. Os estrogênios também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação com sulfato ou glicuronídeo no fígado, secreção biliar no intestino e hidrólise no intestino seguida de reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa, uma proporção significante de estrogênios circulantes existe como sulfato conjugados, especialmente sulfato de estrona, que serve como reservatório circulante para a formação de mais estrogênios ativos. O metabolismo e a eliminação ocorrem primariamente no fígado via hidroxilação, com conjugação subsequente e eliminação na urina.
Excreção
O estradiol, a estrona e o estriol são excretados na urina, juntamente com glicuronídeo e sulfato conjugados. A maioria dos metabólitos do MPA é excretada como glicuronídeo conjugados, com apenas pequenas quantidades excretadas como sulfatos.
Populações especiais
Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em populações especiais, incluindo pacientes com insuficiência renal ou hepática.