XARELTO - Interações medicamentosas

Interações farmacocinéticas
A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores P-glicoproteína (P-gp) / proteína de resistência ao câncer de mama (prcm).
Inibição do CYP
A rivaroxabana não inibe o CYP 3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Indução do CYP
A rivaroxabana não induz o CYP 3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Efeitos da rivaroxabana
O uso concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) com inibidores potentes do CYP 3A4 e inibidores de P-gp pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, a aumento significativo da exposição sistêmica.
A co-administração de Xarelto® (rivaroxabana) com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor do CYP3A4 e do P-gp,
levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.
A co-administração de Xarelto® (rivaroxabana) com o inibidor de protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor de CYP 3A4 e de P-gp, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes de C
máx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, Xarelto® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores de proteases do HIV (ver item "Advertências e Precauções").
Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação de rivaroxabana, seja CYP 3A4 ou P-gp,
é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.
A claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP 3A4 e inibidor moderado da P-gp, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,4 vezes da C
máx. Este aumento, que está próximo à magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP 3A4 e P-gp, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da C
máx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.
A co-administração de Xarelto® (rivaroxabana) com o indutor potente de CYP 3A4 e de P-gp, rifampicina, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, havendo diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos.
O uso concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) com outros indutores potentes do CYP 3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana.
A diminuição das concentrações plasmáticas de rivaroxabana é considerada clinicamente irrelevante.
Interações farmacodinâmicas
Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com Xarelto® (rivaroxabana) (10 mg em dose única), foi observado um fator aditivo sobre a atividade anti fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (ver item "Advertências e Precauções").
O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou uma interação farmacocinética, mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento num subgrupo de pacientes, e esse efeito não se correlacionou à agregação plaquetária,
à P-selectina ou aos níveis de receptores de GPIIb/IIIa (ver item "Advertências e Precauções").
Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (ver item "Advertências e Precauções").
Alimentos e laticínios
A dose de 10 mg de Xarelto® (rivaroxabana) pode ser tomada com ou sem alimentos (ver item "Características Farmacológicas")
Interações cuja existência não foi demonstrada
Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP 3A4), digoxina (substrato de P-glicoproteína) ou atorvastatina (substrato de CYP 3A4 e P-gp).
A co-administração do antagonista do receptor H
2 ranitidina, o antiácido hidróxido de alumínio / hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando Xarelto® (rivaroxabana) foi co-administrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Interações com parâmetros laboratoriais
Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, Teste Hep®) são afetados como esperado pelo modo de ação de Xarelto® (rivaroxabana).
Interações com tabaco e álcool
Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista. Durante os estudos de fase I, não era permitido o consumo de álcool pelos pacientes.
Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia.
Era permitido fumar durante o ensaio.
Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco. O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios.
Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da rivaroxabana submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco.