ZIAGENAVIR (ISENTO DE ICMS) - Advertências e precauções

Hipersensibilidade (ver o item Reações Adversas)
Do total de estudos clínicos conduzidos antes da introdução da pesquisa do alelo HLA-B*5701, cerca de 5% dos pacientes tratados com Ziagenavir® desenvolveram reação de hipersensibilidade, o que, em casos raros, pode ser fatal.
Fatores de risco
Estudos têm mostrado que a presença do alelo HLA-B*5701 se associa ao risco significativamente maior de reação de hipersensibilidade ao abacavir. No estudo prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), a pesquisa da presença do alelo HLA-B*5701 antes de iniciar o tratamento e a proibição subsequente do uso de abacavir em pacientes que apresentam esse alelo reduziram a incidência de reações de hipersensibilidade clinicamente suspeitas de 7,8% (66 de 847) para 3,4% (27 de 803) [p < 0,0001] e a incidência de reações de hipersensibilidade confirmadas pelo teste de adesivo cutâneo de 2,7% (23 de 842) para 0,0% (0 de 802) [p < 0,0001]. Com base nesse estudo, estima-se que de 48% a 61% dos pacientes que apresentam o alelo HLA-B*5701 desenvolverão uma reação de hipersensibilidade durante o tratamento com abacavir em comparação com uma proporção de 0% a 4% dos pacientes que não apresentam esse alelo.
Os médicos devem considerar a importância da pesquisa sobre a presença do alelo HLA-B*5701 em qualquer paciente infectado pelo HIV antes da exposição ao abacavir. Essa pesquisa é indicada antes do reinício da terapia com Ziagenavir® em pacientes cujo status relativo ao alelo HLA-B*5701 é desconhecido e que previamente apresentaram tolerância ao abacavir (ver, abaixo, o item Considerações Especiais Após a Interrupção do Tratamento com Ziagenavir®). Não se recomenda usar abacavir em pacientes portadores do alelo HLA-B*5701. Deve-se considerar seu uso somente em circunstâncias excepcionais, quando o benefício potencial superar o risco, e sob supervisão médica direta.
Em qualquer caso de paciente tratado com abacavir, o diagnóstico clínico de reação de hipersensibilidade suspeita deve ter como base uma tomada de decisão clínica. Mesmo na ausência do alelo HLA-B*5701, é importante interromper permanentemente o uso de abacavir e não reintroduzi-lo, caso a reação de hipersensibilidade não possa ser excluída em bases clínicas, devido ao seu potencial de reação grave ou até mesmo fatal.
Descrição clínica
A reação de hipersensibilidade se caracteriza pelo aparecimento de sintomas que indicam o envolvimento de diversos órgãos. A maioria dos pacientes tem febre ou erupção cutânea como parte do síndrome. Alguns outros sintomas de hipersensibilidade incluem fadiga, mal estar, condições gastrintestinais, como náusea, vômito, diarreia ou dores abdominais, e respiratórias, como dispneia, dor de garganta ou tosse, além de alterações em radiografias de tórax (predominantemente infiltrados, que podem ser localizados). Os sintomas de reação de hipersensibilidade podem ocorrer em qualquer fase da terapia com Ziagenavir®, mas comumente se manifestam nas seis primeiras semanas de tratamento e se agravam com a continuação do tratamento. Podem ser fatais, mas normalmente desaparecem com a descontinuação do uso de Ziagenavir® .
Recomendações clínicas
Independentemente do status relativo ao alelo HLA-B*5701, qualquer paciente que desenvolva sinais ou sintomas de hipersensibilidade DEVE entrar em contato imediato com seu médico. Se houver diagnóstico de reação de hipersensibilidade, será necessário INTERROMPER imediatamente o uso do medicamento. Ziagenavir®, ou qualquer outro produto que contenha abacavir, NUNCA DEVE ser reintroduzido após uma reação de hipersensibilidade porque isso resultaria no reaparecimento de sintomas ainda mais graves após algumas horas, desencadeando hipotensão potencialmente fatal e morte.
Para evitar atraso do diagnóstico e minimizar o risco de reação de hipersensibilidade e de morte, deve-se descontinuar permanentemente o uso de Ziagenavir® caso o diagnóstico de hipersensibilidade não possa ser descartado mesmo quando outros diagnósticos forem possíveis (doenças respiratórias, doença gripal, gastroenterite ou reações a outros medicamentos). Não se deve reiniciar o uso de Ziagenavir® nem de nenhum produto que contenha abacavir mesmo que a recorrência dos sintomas se dê após a reintrodução de outros medicamentos.
Carcinogênese/mutagênese
O abacavir não foi mutagénico em testes bacterianos mas mostrou atividade in vitro no ensaio de aberração em cromossomos linfocíticos humanos, nos ensaios em linfoma de camundongos e ensaio em micronúcleos in vivo. Estes resultados são consistentes com as atividades conhecidas para análogos de nucleosídeos e indicam que abacavir é um que o abacavir é um agente clastogénico fraco, tanto in vitro como in vivo, em concentrações elevadas.
Estudos de carcinogenicidade com abacavir administrado por via oral em camundongos e ratos apresentaram um aumento na incidência de tumores malignos e não malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das fêmeas de ambas as espécies, e no fígado, bexiga, nódulos linfáticos e tecido subcutâneo de ratas.
A maioria destes tumores ocorreu com a dose mais elevada de abacavir de 330 mg / kg / dia em camundongos e 600 mg / kg / dia em ratos. Essas doses foram equivalentes a 24 a 32 vezes a exposição sistêmica esperada em humanos. A exceção foi o tumor da glândula prepucial que ocorreu com uma dose de 110 mg / kg, o que é equivalente a seis vezes a exposição humana sistêmica. Não há nenhum homólogo estrutural para esta glândula em humanos. Embora o potencial cancerígeno em humanos seja desconhecido, os dados sugerem que o risco carcinogênico para humanos é superado pelo potencial benefício clínico.
Toxicidade reprodutiva
Foi demonstrada ocorrência de transferência placentária de abacavir e/ou dos seus metabólitos em animais. Evidência de toxicidade para o embrião em desenvolvimento e fetos ocorreu apenas em ratas a doses tóxicas maternais de 500 mg/kg/dia e superiores, o que equivale a 32-35 vezes a exposição terapêutica humana, com base na AUC.
Os resultados incluíram edema fetal, malformações, alterações, reabsorções, diminuição do peso corporal fetal e um aumento de natimortos. A dose em que não houve efeitos sobre o desenvolvimento pré ou pós natal foi de 160 mg/kg/dia, o que equivale a cerca de 10 vezes a exposição em humanos. Não foram observados dados semelhantes em coelhos.
Um estudo de fertilidade em ratos mostrou que doses de até 500 mg/kg de abacavir não teve nenhum efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.
Toxicologia animal e/ou farmacologia
Foi observada degeneração miocárdica leve no coração de camundongos e ratos após a administração de abacavir por dois anos. As exposições sistémicas foram equivalentes a 7 a 24 vezes a exposição sistêmica esperado em humanos. A relevância clínica destes dados não foi determinada.O cartucho de Ziagenavir® contém um cartão de alerta com informações ao paciente sobre reações de hipersensibilidade.
Considerações especiais após a interrupção do tratamento com Ziagenavir®
Independentemente do status relativo ao alelo HLA-B*5701, caso se descontinue e depois se reconsidere a reintrodução da terapia com qualquer produto que contenha abacavir a razão da interrupção deve ser avaliada para assegurar que o paciente não apresente sintomas de reação de hipersensibilidade. Se não for possível evitar essa condição, não se deve reiniciar o uso de Ziagenavir® nem de outro produto que contenha abacavir.
São raros os relatos de reação de hipersensibilidade após a reintrodução de Ziagenavir® em casos nos quais a interrupção foi precedida por um único sintoma importante (como erupção cutânea, febre, mal estar ou fadiga, sintomas gastrintestinais ou respiratórios). Caso se decida reiniciar o uso de Ziagenavir® nesses pacientes, isso somente deverá ser feito sob supervisão médica direta.
Houve relatos muito raros de reações de hipersensibilidade em pacientes que reiniciaram o tratamento e nos quais não se detectou nenhum sintoma prévio aparente dessas reações. Nesse caso, se houver decisão de reiniciar o uso de Ziagenavir®, isso somente deverá ser feito se os pacientes tiverem facilidade de acesso a cuidados médicos.
Recomenda-se pesquisa sobre a presença do alelo HLA-B*5701 antes do reinício da terapia com abacavir no caso de pacientes cujo status relativo a esse alelo for desconhecido (e que apresentaram previamente tolerância ao fármaco). Não se recomenda o reinício da terapia com abacavir em nenhum caso de paciente que tenha obtido resultado positivo nos testes de presença do alelo HLA-B*5701, devendo-se considerar essa possibilidade somente em circunstâncias excepcionais, quando o benefício potencial superar o risco, e sob supervisão médica direta.
• Informações essenciais ao paciente
Os médicos devem certificar-se de que os pacientes tenham conhecimento completo das informações sobre reações de hipersensibilidade.
- Os pacientes devem estar cientes da possibilidade de uma reação de hipersensibilidade ao abacavir que pode resultar em risco de morte e também de que o risco desse tipo de reação aumenta caso eles sejam HLA-B*5701-positivos.
- Os pacientes devem igualmente ser informados de que mesmo os HLA-B*5701-negativos podem apresentar reação de hipersensibilidade ao abacavir. Em consequência, QUALQUER paciente que desenvolver sinais ou sintomas consistentes desse tipo de reação ao fármaco DEVE ENTRAR EM CONTATO com seu médico IMEDIATAMENTE.
- Os pacientes com hipersensibilidade ao abacavir devem ser alertados para que nunca usem novamente Ziagenavir® nem outro medicamento que contenha abacavir (qualquer que seja seu status relativo ao alelo HLA-B*5701).
- Para evitar a reintrodução de Ziagenavir®, os pacientes que apresentarem reação de hipersensibilidade devem ser instruídos a devolver à farmácia o restante do medicamento.
- Os pacientes que por qualquer motivo interromperam a terapia com Ziagenavir®, particularmente pela manifestação eventual de reações adversas ou mal estar, devem ser alertados para a necessidade de entrar em contato com seu médico antes de reiniciar o tratamento.
- Cada paciente deve ser lembrado da importância de ler, destacar e manter consigo, em todos os momentos, o cartão de aviso impresso no cartucho de Ziagenavir® .
Acidose láctica / hepatomegalia grave com esteatose
Houve relatos de casos de acidose láctica e de hepatomegalia grave com esteatose (alguns fatais) devido ao uso de antirretrovirais análogos de nucleosídeos, isolados ou em combinação, inclusive o abacavir, no tratamento da infecção pelo HIV. A maioria dos casos ocorreu entre as mulheres.
As características clínicas que podem ser indicativas de desenvolvimento de acidose láctica incluem fraqueza generalizada, anorexia e perda de peso súbita e inexplicável, além de sintomas gastrintestinais e respiratórios (dispneia e taquipneia).
Deve-se ter cuidado ao administrar Ziagenavir® a qualquer paciente, sobretudo àqueles que apresentam fatores conhecidos de risco de doenças hepáticas. O tratamento com Ziagenavir® deve ser suspenso se o paciente apresentar sintomas clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica ou de hepatotoxicidade (que podem incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevaç ões marcantes de transaminases).
Redistribuição de gordura
Observaram-se, separadamente ou em associação, redistribuição ou acúmulo de gordura corporal, incluindo-se obesidade central, acúmulo de gordura dorsocervical (Giba), emagrecimento periférico, emagrecimento facial, hipertrofia das mamas, níveis elevad os de lipídeos no soro e glicose no sangue, em alguns pacientes sob tratamento antirretroviral combinado (ver o item Reações Adversas).
Embora todos os membros das classes de produtos medicinais dos inibidores da protease (PI) e dos inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (NRTI) tenham sido associados a um ou mais desses eventos adversos específicos ligados a uma síndrom e geral comumente denominada de lipodistrofia, os dados indicam haver diferenças de riscos entre os membros individuais das respectivas classes terapêuticas.
Além disso, a síndrome de lipodistrofia tem etiologia multifatorial. Tanto o status da doença por HIV quanto a idade mais avançada e a duração do tratamento antirretroviral, por exemplo, desempenham papel importante, possivelmente sinérgico.
As consequências de longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas.
O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos de redistribuição de gordura. É preciso considerar a medição dos níveis séricos de lipídeos e dos níveis sanguíneos de glicose. Os distúrbios relacionados aos lipídeos devem receber tratamento clínico apropriado.
Síndrome da reconstituição imune
Podem surgir, nos pacientes infectados por HIV com deficiência imune grave no início do tratamento antirretroviral (TARV), reações inflamatórias a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais causadoras de sérios problemas clínicos ou do agravamento dos sintomas. Essas reações foram tipicamente observadas nas primeiras semanas (ou meses) após o início do TARV. Exemplos relevantes disso são retinite por citomegalovírus, infecções micobacterianas generalizadas ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora, dando-se início ao tratamento quando necessário. Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) também foram relatados por ocorrerem na reconstituição imune. Contudo, o tempo de início é variável, e pode ocorrer vários meses após o início do tratamento e, algumas vezes, podem ter uma apresentação atípica.
Infecções oportunistas
Os pacientes sob tratamento com Ziagenavir® ou qualquer outro antirretroviral podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações relacionadas à infecção pelo HIV. Portanto, esses pacientes devem permanecer sob acompanhamento clínico de médicos especializados no tratamento de doenças associadas à infecção pelo HIV.
Transmissão da infecção
É preciso advertir os pacientes de que os atuais tratamentos antirretrovirais, incluindo-se Ziagenavir®, não evitam o risco de transmissão do HIV através de contato sexual ou contaminação sanguínea. Deve-se continuar tomando as precauções apropriadas.
Infarto do miocárdio
Um estudo epidemiológico prospectivo, observacional, planejado para investigar o índice de infarto do miocárdio em pacientes sob tratamento antirretroviral combinado, correlacionou o uso de abacavir, no período anterior de seis meses, com o aumento do risco de infarto do miocárdio. Em uma análise combinada de estudos clínicos patrocinados pela GSK, não se observou nenhum aumento de risco de infarto do miocárdio devido ao uso de abacavir. Não há nenhum mecanismo biológico conhecido que explique o aumento potencial do risco de infarto do miocárdio. De modo geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos clínic os controlados não são conclusivos no que diz respeito à relação entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio. Como precaução, deve-se levar em consideração o risco subjacente de cardiopatia coronariana na prescrição de tratamentos com antirretrovirais, inclusive o abacavir, tomando-se as medidas apropriadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (como hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas
Não há dados atualmente disponíveis que sugiram que Ziagenavir® afeta a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas.
Mutagenicidade
O abacavir não foi mutagênico nos testes bacterianos, mas mostrou atividade in vitro no teste de aberrações cromossômicas em linfócitos humanos, no teste de linfoma em camundongos e no teste de micronúcleo in vivo. Isso é compatível com a atividade conhecida de outros análogos de nucleosídeos. Esses resultados indicam que o abacavir é um clastógeno fraco, in vitro e in vivo, nas elevadas concentrações do teste.
Os estudos sobre carcinogenicidade com abacavir em administração oral a camundongos e ratos mostraram aumento da incidência de tumores malignos e não malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula prepucial dos machos e na glândula clitoridiana das fêmeas das duas espécies e no fígado, na bexiga, nos gânglios linfáticos e na hipoderme das fêmeas de ratos.
A maioria desses tumores ocorreu com a dose mais elevada de abacavir, de 330 mg/kg/dia em camundongos e de 600 mg/kg/dia em ratos. Essas doses equivalem à proporção de 24 a 32 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A exceção foi o tumor da glândula prepucial, que ocorreu com a dose de 110 mg/kg. Isso equivale a seis vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. Não há nenhuma contrapartida estrutural dessa glândula na espécie humana. Embora o potencial carcinogênico no ser humano seja desconhecido, os dados sugerem que esse risco é superado pelo benefício clínico potencial.
Reprodução
Demonstrou-se que pode haver transferência placentária do abacavir e/ou dos metabólitos a ele relacionados em animais. Evidências de toxicidade para os embriões e fetos em desenvolvimento ocorreram apenas em ratos cujas mães receberam doses tóxicas de 500 mg/kg/dia ou mais. Essa dosagem equivale à proporção de 32 a 35 vezes a exposição terapêutica humana baseada na AUC. Os achados incluíram edema fetal, variações e mal formações, reabsorções, diminuição do peso fetal e aumento de natimortos. A dose com a qual não houve efeitos sobre o desenvolvimento pré ou pós-natal foi de 160 mg/kg/dia. Essa dosagem é equivalente a uma exposição cerca de dez vezes maior que a dos seres humanos. Não se observaram resultados similares em coelhos. Um estudo sobre fertilidade em ratos mostrou que doses de até 500 mg/kg de abacavir não surtiram efeito sobre a fertilidade masculina nem feminina.
Toxicologia e/ou farmacologia animal
Observou-se leve degeneração do miocárdio de camundongos e ratos após a administração de abacavir durante dois anos. As exposições sistêmicas equivaleram à proporção de 7 a 24 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos. A relevância clínica de tal achado ainda não foi determinada.
Gravidez e lactação
Ziagenavir®
foi avaliado em mais de 2.000 mulheres durante a gravidez e no pós-parto. Dados de estudos em humanos disponíveis a partir do Antiretroviral Pregnancy Registry não mostraram um aumento do risco das principais deficiências congênitas para abacavir em comparação com a taxa de base. No entanto, não existem ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas e a segurança do uso de Ziagenavir® durante a gravidez não foi estabelecida. O abacavir tem sido associado a achados de estudos reprodutivos em animais (ver Advertências e Precauções). Portanto, a administração de Ziagenavir® na gravidez deve ser considerada somente se o benefício para a mãe for maior que o risco para o feto.
Houve relatos de elevações transitórias leves dos níveis séricos de lactato, talvez causadas por disfunção mitocondrial, em recémnascidos e bebês expostos in utero ou no periparto a NRTI. A relevância clínica dessas elevações é desconhecida. Houve também relatos de casos muito raros de atraso do desenvolvimento, convulsões e outras doenças neurológicas. No entanto, não se estabeleceu relação causal entre esses eventos e a exposição a NRTI in utero ou no periparto. Tais achados não afetam as atuais recomendações relativas ao tratamento antirretroviral de mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.
Alguns especialistas recomendam que a mulher vivendo com HIV não amamente, para evitar a transmissão do vírus. Portanto, é aconselhável que mães sob tratamento com Ziagenavir® não amamentem seus filhos. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, os guias locais para amamentação e tratamento devem ser seguidos.
Em um estudo após administração oral de 300 mg de abacavir duas vezes ao dia (assim como a associação abacavir + lamivudina + zidovudina), a proporção soro: leite materno foi de 0,9. A maioria das crianças (8 de 9) não apresentaram níveis detectáveis de abacavir (ensaio de sensibilidade 16ng/mL). Não foram avaliados os níveis intracelulares de trifosfato de carbovir (metabólito ativo do abacavir) em crianças pós-amamentação, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas desses componentes é desconhecida.
Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.